Migren

Migren nörolojik, gastrointestinal ve otonomik değişikliklerin çeşitli kombinasyonları ile karakterize primer epizodik bir başağrısı bozukluğudur. Tanı, başağrısının özellikleri ve birlikte bulunan semptomlara dayanır(26)(1). Fizik muayene, nörolojik muayene ve labaratuar testleri genellikle normaldir ve diğer nedenlerin dışlanmasında önemli bir yer tutar. Başağrısı bozuklukları için ilki 1988’de yayınlanmış olan Uluslararası Başağrısı Derneği’nin (IHS) son olarak 2004 yayınlamış olduğu “The International Classification of Headache Disorders”

MİGREN BAŞAĞAĞRISI

Migren nörolojik, gastrointestinal ve otonomik değişikliklerin çeşitli kombinasyonları ile karakterize primer epizodik bir başağrısı bozukluğudur. Tanı, başağrısının özellikleri ve birlikte bulunan semptomlara dayanır(26)(1). Fizik muayene, nörolojik muayene ve labaratuar testleri genellikle normaldir ve diğer nedenlerin dışlanmasında önemli bir yer tutar. Başağrısı bozuklukları için ilki 1988’de yayınlanmış olan Uluslararası Başağrısı Derneği’nin (IHS)  son olarak 2004 yayınlamış olduğu “The International Classification of Headache Disorders” (

ICHD-II-2004) tanı kriterleri kullanılmaktadır.

EPİDEMİYOLOJİ

            Migren prevelansı yapılan çalışmalarda tüm popülasyonda yaklaşık %12 bulunmuştur (27)(4). Yine yapılan bir çalışmada, kadınların %17.6’sında ve erkeklerin %6’sında migren saptanmış ve çalışma on yıl sonra tekrarlandığında oranlar benzer saptanmıştır (%18.2 kadın, %6.5 erkek)(28)(6). Migren prevalansı yaş, cinsiyet, ırk ve gelir ile değişmektedir. Puberte öncesi migren prevalansı yaklaşık %4’dür ve kızlar ile erkeklerde eşit oranlarda görülür(26) (1). Adolesan döneme girmekle birlikte prevalans erkeklerden çok kızlarda hızla yükselir. Prevalans 40 yaşa kadar artar ve sonra düşer. Yapılan çalışmalarda migren prevalansı gelirle ters orantılı bulunmuştur (gelir arttıkça migren prevalansı düşmektedir)(29,30,31,32,33) (5,7,8.9.10). Migren, Dünya Sağlık Örgütün’e (WHO) göre dünyanın en çok iş gücü kaybı yaratan tıbbi hastalıkları arasındadır (34)(11). Ayrıca migrenin sosyoekonomik etkisi kesindir ve yıllık tıbbi maliyeti oldukça yüksektir.
PATOFİZYOLOJİ
GENETİK:
            Migrenin “genetik” bağlantılı bir bozukluk olduğunu düşündürecek bazı klinik gözlemler vardır. Bu özellikler migrenlilerde genetik çalışmalara yönlendirmiştir. Ancak bugün için kesin pozitif genetik ilişki Familyal hemiplejik migren (FHM) için belirlenmiştir. FHM aura ve hemiparezi ile birlikte olan ve olmayan migren ataklarıyla birlikte seyreden otozomal dominant bir bozukluktur. FHM geni vakaların yaklaşık 1/3’ünde 19p13’e haritalanmıştır (35,36) (14,15). Defekt, beyne-spesifik P/Q Ca+2 kanal a1-subünit geninde (CACNL1A4) 47 eksonla 300 kb yer tutan en az on farklı missens mutasyona oluşabilir(37) (16). Bu gen aynı zamanda serebellar vermal atrofiyle birlikteki epizodik ataksiyle ilişkilidir (35)(14). P-tipi nöronal Ca+2 kanalları 5-HT ve eksitatör nörotransmitter salınımını yönetir. Bu kanalların disfonksiyonu, 5-HT salınımını azaltabilir ve hastalarda migren ataklarına predispozisyon yaratır veya kendi kendini ortadan kaldırma mekanizmasını zayıflatır. Voltaj kapılı P/Q tipi Ca+2 kanalları glutamat salınımını yönetir ve kortikal yayılan depresyonun patogenezine katılıp, migren aurasının başlamasında işe karışabilir.
 

AURA

            1980’lerin ortasında Wolff, migren aurasının serebral vazokonstüksiyon, başağrısının ise reaktif vazodilatasyonla olduğu teorisini öne sürmüştür (38)(17). Bu, ağrının zonklayıcı niteliğini, vazodiladatörlerle artışını ve ergot verildiğinde geçmesini açıklıyordu. Ancak son kanıtlar bu teoriyi desteklememektedir. Günümüzde migren aurasının oluşan iskemiye değil nöronal disfonksiyona bağlı olduğu düşünülmektedir. Başağrısı genelde kortikal kan akımının (CBF) hala azaldığı dönemde başlar (39,40,41)(18,19,20), yani başağrısı basitce refleks vazodilatasyona bağlı değildir (42)(21).
            Lashley, kendi migren atağının aurasında spektrumunun büyümesinin güçlenmesinin, korteksi 2-3 mm/dk hızla geçen olaya karşılık geldiğini hesaplamıştır (43)(22). Leâo bir kemirgenin serebral korteksinde 2-3 mm/dk hızla hareket eden, elektrik aktivitesinde yayılan azalma oluşturduğunu göstermiştir (Leâo’nun kortikal yayılan depresyonu “CSD”)(44)(23). CSD kortikal istirahat potansiyelinde kayma , potasyum, nitrik oksit (NO), glutamatta geçici artışlar, kortikal kan akımında geçici artış ve bunu takiben devamlı akım düşüşü ile karakterizedir. Migren aurası başlangıçta bir hiperemi fazı ve bunu takiben korteksin karşısına geçen azalmış CBF ile birliktedir (yayılan oligemi)(45)(24). Olesen(46)(25) ve Lauritzen (47)(26) 133Xe single foton emisyon tomogrofisi  (SPECT) kullanarak, beynin posterior bölgelerinde %17-35 CBF azalması bulmuşlar ve bu azalmanın kortekste anterior yönde dakikada 2-3 mm hızla yayıldığını hesaplamışlardır. Yayılmanın özgün vasküler alanları geçtiğini ancak bunun segmental vazokonstrüksiyona bağlı olmadığını söylemişlerdir (46)(25). Azalmış CBF 30 dakika-6 saat arasında devam etmiş ve sonra yavaşca bazal değerine dönmüş, hatta artmıştır. Fokal hipereminin, hipoperfüzyonun öncülü olduğunu, yayılan oligeminin ilerleme hızlarının, ilişkili oldukları düşünülen migrenöz skotom ve CSD’deki ile benzer olduklarını belirtmişlerdir(47,48,49,50) (26,27,28,29).
            CSD’nin migren aurasına neden olduğu hipotezi SPECT(49,51)(28,30), PET(52,53)(32,33) ve MRI(40,41)(19,20) gibi görüntüleme yöntemlerinin kullanıldığı çalışmalarda desteklenmiştir(39)(18). Spontan migren görsel aurası olan vakalar fonksiyonel MRI yöntemi ile çalışılmış(40)(19). Perfüzyon ağırlıklı görüntülemelerde CBF, serebral kan hacmi ve ortalama geçiş süresi normal ve simetrik bulunmuş. Görsel auralar sırasında, CBF %15-53 arasında, serebral kan hacmi %6-33 arasında azalmış, ortalama geçiş süresi %10-54 artmış (etkilenen görme yarı alanının karşısındaki oksipital korteks gri maddesinde), zamanla perfüzyon defektinin öne kaydığı görülmüş. Difüzyon anormalliklerinin olmaması, aura sırasında iskemi oluşmadığını düşündürmüş (55)(37).
            Cao ve Arkadaşları migrenlilerde başağrısını tetiklemek için görsel uyarıları kullandılar. Kan oksijenasyon düzeyine bağımlı çalışan fonksiyonel MRI-BOLD (venöz kandaki deoksihemoglobinin nispi yoğunluğunu yansıtır) kullanarak, artmış( hiperemi/fazlasıyla hiperoksijene kanı yansıtan) ve sonra azalmış (muhtemelen nöronal metabolik-akım eşleşmesini yansıtır) BOLD sinyal dalgasının , dakikada 3-6 mm hızla çevre oksipital korteks içine yayıldığını buldular(54)(36). Hadjikhani ve arkadaşları (42)(21) devam eden görsel aura sırasında visüel korteksin cevabını test etmek için görsel uyarı kullandılar. BOLD sinyalinde ekstrastriat vizüel kortekste (V3A alanı) fokal bir artışın başladığını ve yavaşca (3,5±1,1 mm/dk), görsel aura kavramı ile uyumlu şekilde oksipital korteksin üzerinde yayıldığını saptadılar.  V3A süperior oksipital kortekste üst görme alanının retinotopik örneğini içerir ve nispeten harekete seçici ve kontrasta duyarlıdır. Sonra BOLD sinyalinin, aynı vizüel auranın gelişmesini takiben visüel aktivasyona BOLD cevabı gibi azaldığını saptadılar. Bu çalışma migren aurasını CSD’nin oluşturduğunu düşündürmüştür. Ayrıca hipoperfüzyona giden net bir hiperemik fazı göstermiştir.
            Serebral korteksin manyetik aktivitesindeki değişiklikleri ölçen manyetoensefalografi migrenlilerde CSD ile uyumlu değişiklikleri göstermiştir ve bunlar tavşanlarda görülen CSD değişiklikleri ile uyumlu bulunmuştur, sağlıklı kontrol  olgularında ise değişiklik saptanmamıştır (56)(38). Bir çalışmada oksipital korteksin eksitabilite eşiklerini değerlendirmek için artan yoğunlukta manyetik alan oluşturan transkranial manyetik alan kullanılmıştır. Aurora ve arkadaşları (57,58)(39,46) Young ve arkadaşları (59)(41) migrenlilerde fosfenlerin kontrollerden daha düşük eşiklerde oluştuğunu ve daha düşük eşiği olanlarda görsel uyarı ile başağrılarını tetiklemenin daha kolay olduğunu  buldular (Afra ve arkadaşları(60)(42) bunu desteklemedi). Artmış SSS eksitabilitesi için diğer kanıtlar, görsel ve beyin sapı uyarılmış potansiyel çalışmalarından gelmektedir(61) (43). Auralı migren, muhtemelen kortikal disinhibisyona bağlı bir nöronal hipereksitabilite durumu ile birlikte olabilir.
 

BAŞAĞRISI

Başağrısı, muhtemelen meninks ve kan damarlarındaki nosiseptörlerin aktivasyonu ile birlikte santral ağrı modülasyonundaki değişikliğin combinasyonundan oluşur. Trigeminal ganglion ve üst servikal dorsal köklerden çıkan, çoğunlukla myelinsiz  pleksus lifleri, büyük serebral damarları, pial damarları, büyük venöz sinüsleri ve duramateri çevreler(62,63) (44,45). Başağrısı ve birlikte bulunan nörovasküler değişiklikler trigeminal sistemle beslenir. Kranial parasempatiklere refleks bağlantılar, trigemino-otonomik refleksi oluşturur. Aktivasyonla vazoaktif intestinal polipeptit (VİP) salınır ve vazodilatasyon oluşur.
            Trigeminal duysal nöronları P maddesi (SP), calcitonin gene-related peptide (CGRP) ve nörokinin A içerir (58)(46). Trigeminal ganglion uyarısı, duysal C-lifi terminallerinden (47) SP ve CGRP salınımı ve nörojenik inflamasyonla (NI) sonuçlanır (65)(48). Salınan nöropeptidler kan damar duvarı ile etkileşir; dilatasyon, plazma protein ekstravazasyonu (PPE) ve trombosit aktivasyonu (66)(49) oluşturur. Steril yangısal işlem (NI), kan damar pulsasyonu(67) (50) gibi önceden zararsız olan uyarılara cevap veren sinir liflerini sensitize eder ve kısmen migren ağrısına neden olur(68)(51). Ayrıca santral aktivasyon ve sensitizasyon oluşabilir. Kanla meningeal iritasyondan sonra, trigeminal nükleus caudalis’te (69)(52) C-fos ekspresyonu oluşur (nöronal aktivasyon markerı) ve süperior sagital sinüsün uyarılmasından sonra fos, trigeminal nükleus caudalis ve C1 ve C2 düzeylerinde dorsal boynuzda ekspresse edilir(70,71) (53,54). Buna karşılık, süperior sagital sinüs uyarısı CGRP salgısını sağlar ama SP salgılanmaz (72,73)(55,56). Migren sırasında eksternal juguler ven kanında CGRP artar ama SP artmaz, bu nedenle migrenle ilişkilidir(74)(57). Sumatriptanla tedavi migren atağında ve deney hayvanlarında trigeminal ganglion uyarısı sırasında CGRP düzeylerini düşürmüştür(75,76)(58,59).
            Duraya uygulanan inflamasyon yapıcı maddeler ile ikinci sıra trigeminovasküler nöronlarda sensitizasyonun indüklendiği görülmüştür (spontan aktivite düzeyi ve mekanik ve termal cilt uyarısına cevapta artış)(67)(50). IS ile aynı zamanda erken verilen triptanların santral sensitizasyonu (CS) engellediği; dural ve fasial algılama alanlarını genişletmediği, spontan aktiviteyi arttırmadığı, intrakranial ve ekstrakranial mekanosensitiviteyi arttırmadığı ve termal uyarıya duyarlılığın bazal düzeyde kaldığı görülmüştür. IS verildikten 2-4 saat sonra uygulanan geç triptanla, CS işlemi geri dönmemiştir. Buna karşılık geç girişim, genişlemiş dural algılama alanlarını küçültmüş ve intrakranial mekanosensitivite bazal düzeye düşmüştür. Bu da, CS’nin başağrısının devamında anahtar rolü oynadığını ve triptan tedavisinin CS’den önce verildiğinde ağrıyı kaldırdığını göstermektedir(77) (60).

            Hastalar genellikle trigeminal nöronların (78)(61) duyarlılığına bağlı olarak migren atakları sırasında kutanöz allodini (CA) geliştirirler. Triptanlar hastalarda CA’yı ve hayvanlarda CS’i engelleyebilir ama geri döndürmez (78)(61) ve CA’nın bulunup- bulunmamasına bakılarak triptanların migren atağında etkisi olup olmayacağı söylenebilir (77)(60). Buna göre,  kutanöz allodini olmayan ataklarda triptanlar, başağrısını tamamen geçirir ve allodini gelişimini bloke ederler ancak, kutanöz allodini gelişen atakların %90’nda başağrısını ya biraz geçirir ya da hiç geçiremezler. Yinede geç triptan terapisi hem periferal sensitizasyonu (hasta öne eğilince ağrının kötüleşmesi) hem de ağrının zonklayıcı niteliğini, ağrının tam olarak ortadan kaldırılamadığı ve allodininin baskılanamadığı atakların %90’ında(60). Erken uygulama CA ve CS’i engelleyerek daha etkili olabilir. ortadan kaldırmıştır (77)

            Aurasız spontan migren ataklarında beyinsapı aktivasyonu olduğu düşünülmektedir. PET’le sadece sağ yanlı migren ağrısı olanlarda, bölgesel beyin kan akımının (rCBF) singulat, işitsel ve görsel “association” kortekslerinde bilateral olarak arttığı ve solda sadece inferior anterokaudal singulat kortekste rCBF arttığı gözlenmiş. rCBFsol beyinsapında aquaduktun önünde, kortikospinal traktusun ardında armış. Sumatriptan başağrısını ve ilişkili semptompları kaldırmış ve rCBF’nin serebral artışını (beyin sapındakini değil) geri döndürmüş. Başağrısı geçtiği halde beyinsapındaki rCBF artışının inat etmesi aktivasyonun periaquaduktal gri ve lokus seruleustaki endojen antinosiseptif sistemin artmış aktivitesinden farklı faktörlere veya buna ek faktörlere bağlı olduğunu düşündürür. Beyinsapının aktivasyonu, migrenin kendisinden kaynaklanabilir (79)(62).
            Migren aurası ile başağrısı arasında bir bağlantı yayınlanmıştır. CSD trigeminovasküler aferentleri aktive eder ve başağrısına yol açabilen kortikal meningeal ve beyinsapı olaylarını uyandırır (80)(63). CSD orta meningeal arterde trigeminal ve parasempatik aktivasyona bağımlı olarak kan akımında uzun süreli bir selektif artış sağlar ve duramaterde kısmen nörokinin-1-reseptör mekanizması ile yönlendirilen PPE (plazma protein ekstravazasyonu) artışı sağlar. İNOS ve inflamatuar sitokinlerin artışı, muhtemelen nörokinin-1 mekanizmasından daha önemlidir. Bu nöral mekanizma ekstra serebral sefalik kan akımı ve nörojenik inflamasyonu, kortikal nöroelektrik bir olayla eşleştirmektedir(80)(63). Ancak bu aura ile ipsilateral başağrısı fenomenini açıklamaz.
 
5-HT RESEPTÖRLERİ VE MİGREN

5-HT reseptörleri en az üç farklı molekül yapı tipinden oluşmuşlardır, bunlar; guanin nükleotid G proteinle eşleşmiş reseptörler, ligand-kapılı iyon kanalları ve transporterlar’dır. Yedi tane 5-HT reseptör sınıfı vardır;5-HT1-........5-HT7(81)(64). İnsanlarda beş 5-HT1reseptör  attipi  vardır. 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT1E ve         5-HT1F (82)(65). 5-HT1B reseptörü intrakranial kan damarları ve SSS nöronlarında yerleşmiştir. 5-HT1D reseptörü SSS nöronları ve trigeminal sinir uçlarında bulunur. 5-HT1F reseptörleri trigeminal sinir uçlarında bulunur(83,84)(66,67). Ergo ve triptanlar 5-HT1B, 5-HT1D ve kısmen 5-HT1F(48), muhtemelen “prejunctional” trigeminal 5-HT1D ve 5-HT1F heteroreseptörleri aktive edip, nöropeptid salınımını bloke ederek engeller. Nörojenik PPE ayrıca NSAİD (85)(68), GABA agonistleri (valproat) (86,87)(69,70), nörosteroidler (88)(71), SP antagonistleri (89)(72) ve endotelin antagonisti bosentan (90)(73) ile bloke edilebilir. Ayrıca 5-HT1D ve/veya 5-HT1B reseptörleri ile ikinci sıra trigeminal nöronların aktivitesini azaltırlar. Dihidroergotamin ve santral olarak penetran triptanlar kan-beyin bariyerini geçer ve beyinsapı ve spinal korddaki ağrı iletimi ve modülasyonu ile ilgili nükleusları işaretlerler(91)(74). Kaudal trigeminal nükleus sagital sinüsün uyarılması ile aktive olur ve bu aktivite talamusa iletilir. Ergo ve triptanlar bu aktivasyonu baskılarlar. reseptörlerine bağlanır. Bunlar ekstraserebral intrakranial damarlarda vazokonstrüksiyona, periferal trigeminal nöronlarda inhibisyona ve trigeminal nükleusta transmisyonun blokasyonuna neden olur. Triptanlar insan koroner arterlerini minimal derecede daraltırlar. Triptanlar ve ergolar nörojenik PPE'i(plazma protein ekstravazasyonu) (65)

 
KLİNİK ÖZELLİKLER
MİGREN ATAĞININ TANIMLANMASI

             Migren atağı uyarı, aura, başağrısı ve rezolüsyon fazlarından oluşur. Uyarı semptomları migrenlilerin %20-60’ında başağrısı başlamadan saatler-günler önce oluşur. Bunlar psikolojik, nörolojik, yapısal veya anatomik özelliklerdir. Depresyon, kognitif disfonksiyon ve şiddetli yiyecek arzusu atakları görülebilir (92)(75). Elektronik bir günlük kullanarak uyarı semptomları bildiren migrenliler gelecek başağrısını %72 doğrulukla tahmin ettmişlerdir. En sık görülen uyarı semptomları yorgun/bezgin hissetme (uyarı özellikli atakların %72’sinde bulunur), yoğunlaşmada güçlük(%51) ve ense sertliğidir(50). Fonksiyonları kötü olanlar başağrısını daha doğru tahmin etmişlerdir (93)(76).

 
 
AURA

Migren aurası ataktan önce veya sırasında görülen fokal nörolojik semptomlardır. Genelde 5-20 dk’da gelişir, 60 dk’dan az sürer; görsel, duysal veya motor olabilir ve konuşma veya beyinsapı bozukluklarını içerebilir(2). Zamanın %80’ninde başağrısı auranın bitiminden sonraki 60 dk’da ortaya çıkar(94,95). Hastalarda birden fazla tipte aura olabilir; duysal aurası olan çoğu hastada görsel aurada olabilir(96)(79). (77,78)

            Auraların karmaşıklığı değişkendir. Basit görsel bozukluklar arasında skotom, basit ışık çakmaları (fosfenler), benekler, geometrik formlar, görme alanında dalgalanmalar yer alır. Daha komplike auralar arasında zigzaglı-kırık çizgiler veya fortification spektrumu bulunur ve migren için en karakteristik görsel auradır. Görme bozukluğu ve halüsinasyonlar arasında metamorfobsi, mikropsi, makropsi, “zum”lu görme veya mozaik görmedir. İkinci sıklıkta aura olarak paresteziler görülür, uyuşukluk genellikle elde başlar ve sonra kola oradan yüze, dudağa ve dile geçer(26,97,98,99,100)(1,2,80,81,82). Güçsüzlük hastaların %18’inde oluşabilir ve sıklıkla duysal semptomlarla birliktedir(95) (77), gerçek güçsüzlük nadirdir ve her zaman unilateraldir (99)(81). Apraksi, afazi ve agnozi ile deja vu/ jamais vu, ayrıntılı rüyalar, kabuslar, trans hali veya delirium gibi bilinç değişiklikleri oluşabilir(92)(75). Aura, cluster başağrıları dahil diğer başağrıları ile birlikte de görülebilir(104) (86).
 
BAŞAĞRISI FAZI
            Bir migrenli ortalama ayda bir-iki başağrısı yaşar (29)(5). Tipik migren ağrısı unilateral, zonklayıcı ( vakaların %85’inde) (101)(83), orta-ciddi şiddettedir ve fiziksel aktiviteyle artar (97)(2). Başlangıç genelde yavaştır. Ağrı bilateral başlayabilir (vakaların %40’ında) veya bir yanda başlayıp jeneralize hale gelebilir (102)(84). Ağrı pik yapar ve azalır. Yetişkinlerde 4-72 saat, çocuklarda 2-48 saat sürer(97)(2).
            Anoreksi sıktır. Hastaların %90’ında bulantı olur, 1/3’ünde kusma görülür(103)(85). Fotofobi, fonofobi ve osmofobi gibi duysal hipersensitivite hastanın karanlık, sessiz bir oda aramasına yol açar (97,103)(80,85). Görme bulkanıklığı, burunda tıkanıklık, anoreksi, açlık, tenesmus, diyare, karın krampları, poliüri, yüzde solgunluk, sıcak veya soğuk duygusu ve terleme oluşabilir. Depresyon, yorgunluk, anksiyete, sinirlilik, irritabilite ve konsantrasyon zayıflığı sıktır. Bulantı ve kusma gibi migren semptomları küme başağrısı ve hemicrania continua ilede görülebilir(104)(86). Başağrısından sonra hasta yorgun, irritabl, dikkatsiz hissedebilir, konsantrasyonu azalabilir, saçlıderi hassasiyeti veya duygulanım değişiklikleri görülebilir. Bazıları alışılmadık şekilde atak sonrası yenilenmiş veya öforik hissederken, diğerleri depresyon ve hastalık hissi yaşarlar.
 
TEDAVİ
            Tedavi tanının konması ile başlar(97)(80), hastaya durumu açıklanır ve hastanın tanısı, semptomları ve bulunan başka hastalığı varsa ona göre tedavi planı yapılır (105)(87). Migren birçok hastalığa eşlik edebilir veya birçok hastalığın görülme sıklığını artırabilir. Migrenlilerde beklenenden daha yüksek prevalansa sahip olan durumlar inme, epilepsi, esansiyel tremor, mitral valv prolapsusu, Raynaud sendromu, irritabl barsak sendromu ve depresyon, mani, anksiyete ve panik bozukluk dahil affektif bozukluklardır.
            Başağrısı kayıtları ile ağrının süresi ve ciddiyeti ve tedaviye cevabı belirlenir. Önleme için kullanılan davranışsal ve fiziksel girişimler; gevşeme eğitimi,  gevşeme eğitimi ile kombine termal biofeedback, EMG biofeedback ve kognitif davranış tedavileridir(106)(88). Monoterapi gibi etkindirler ama farmakolojik tedavi ile birlikte çok daha etkindirler(26)(1).
            Farmakoterapi akut vaya profilaktik olabilir(26)(1), sık-ciddi başağrısı olanlarda ikiside gerekir. Akut tedavi ile başağrısını geri döndürmek veya ilerlemesini durdurmak amaçlanır. Profilaktik tedavi atak sıklığını ve ciddiyetini azaltmaya yöneliktir. Akut tedavi çoğu atak için uygundur ve haftada en fazla 2-3 günle sınırlandırılmalıdır.
           
AKUT MİGREN AĞRISININ FARMAKOTERAPİSİ
            İlaçlar spesifik (ergo, selektif 5-HT1 agonistleri[triptan]) veya non-spesifik (analjezik, antiemetik, anksiyolitik, NSAİD, steroid, major tranklizan ve opioidler) olabilir. Non-spesifik ilaçlar ağrıyı kontrol etmede ve migren veya diğer ağrı bozukluklarıyla birlikte bulunan semptomları kontrol etmede kullanılırken, spesifik ilaçlar migren atağında etkindir ama başağrısı olmayan ağrı bozukluklarında işe yaramazlar.
            Tedavi seçimi atağın ciddiyeti ve frekansına, birlikte bulunan semptomlara, diğer bozuklukların varlığına, ilk tedaviye cevap, aşırı ilaç kullanım potansiyeli, ilacın etkinliği, güvenilirliği ve olası yanetkileregöre yapılır. Oral olmayan uygulama yolları ve antiemetik, ciddi bulantı veya kusma varsa kullanılır(107,108)(97,98). Hızlı ağrı giderme için subkutan enjeksiyonlar gerekebilir. Başağrıları ciddiyete ve malüliyete göre düzenlenebilir.
 
KÜME BAŞAĞRISI
            Küme başağrısı primer veya benign disfonksiyonel başağrılarının en ağrılı olanıdır. Bu ciddi, kısa süreli, unilateral başağrısı için “küme başağrısı” terimi genel olarak kabul edilmiştir ama Avrupada hala “migrenöz nöralji” denmektedir(1). Eski terimler arasında “kızıl migren”, “eritroprozopalji”, “siliyer nöralji”, “vidian nöralji”, “sluder ve sfenopalatin nöralji” , “histaminik sefalalji” ve “eritromelaljisi” yer almaktadır.
            Tanımı ilk kimin yaptığı bilinmemektedir(2,3). 17. yy’da Hollandalı bir doktor olan Nicolas Talp ilk vakayı tanımlamıştır. 1981’de Sjaastad(4) şu yorumu yapmıştır; “Horton’un tanımlaması şu andakinden çok daha kesin bir tanımlamadır ve sendroma öyle bir ilgi çekmiştir ki kendine saygısı olan her nöroloğun tanı spektrumunda yerini almıştır”.
            1939’da Horton ve arkadaşları 25 hastayı taramışlar ve bu yeni başağrısı sendromunun histaminle(antihistaminikle?) tedavisindeki deneyimlerini bildirmişler(5) ve sonraki makalelerinde de bulgularını ayrıntılı olarak anlatmışlardır(6,7). Başağrısının histaminle ilişkisi; Horton’un histamin enjeksiyonu ile ciddi unilateral, kısa süreli ve otonomik bulguları olan bir başağrısının provake edilebileceğini göstermesi ile ortaya çıkmıştır. Bu, spontan ataklara predispoze kişilerde oluşur. Bu durum histaminik sefalalji veya Horton başağrısı olarak bilinmektedir.
            1956’da Sir Charles Symonds bu bozukluğu “özel bir başağrısı tipi” olarak tanımlamıştır. Kunkle ve arkadaşları başağrısı ataklarının küme şeklinde olma eğilimine dikkat çekmişler ve bu sendromun major klinik özelliği olan periodikliğin altını çizmek için “küme paterni” terimini kullanmışlardır (9).
 
EPİDEMİYOLOJİ
            Küme başağrısı migrenden daha seyrek görülmektedir ancak prevalansı ve insidansı hala tartışmalıdır. Kudrow, İsveç  popülasyonundaki verilerde prevalansı erkekler için 400/100.000, kadınlar için 80/100.000 bulmuştur (11). San Marino Cumhuriyetinin tüm popülasyonunu içeren bir çalışmada prevalans 69/100.000 bulunmuştur (12). Rochester-Minnesota’da yapılan popülasyona dayanan bir çalışmada, küme başağrısının yaşa uyumlu insidansı erkekler için 100.000 kişi/yıl için 15.6, kadınlar içinse 100.000 kişi/yıl için 4.0 bulunmuştur (13).
            Migrenden farklı olarak küme başağrısı, ağırlıklı olarak erkek hastalığıdır. Cinsiyet oranı erkek/kadın = 5.0/1.0 ile 6.7/1.0 arasında bulunmuştur (11,14,15). Son çalışmalarda erkek baskınlığı azalmıştır. Manzoni’de erkek/kadın oranı 3.5/1 bulunmuştur (16). Başlangıç yılına dayanan erkek/kadın oranı 1960’larda 2.1/1’e yükselmiştir (17). Bunun nedeni gerçekten kadınlardaki insidansın yükselmesimidir yoksa kadınlardaki bozukluk daha iyi tanınmaktamıdır bilinmemektedir. Kadınların değişen rolü, iş hayatında değişen konumları, yüksek eğitim almaları ve sigara içme gibi yaşam şekli değişikllikleri ile ilişkili olabilir. Henüz farkın nedenleri açık değildir.
 
PATOFİZYOLOJİ
            Küme başağrısının etyoloji ve patofizyolojisinin tam açıklanması gerekmektedir. Değerli bir hipotezde sendromun üç major yönü açıklanmalıdır. Bunlar; ağrının trigeminal dağılımı, ipsilateral otonomik eşlikçiler ve atakların epizodik paternidir. Sendromun klinik özelliklerine göre üç yorumda bulunulabilir. İlk olarak, değişmez şekilde gözde veya çevresinde veya alında yerleşen maksimum ağrı ile karakterize trigeminal yayılım söz konusudur. İkinci olarak ipsilateral otonomik özellikler sempatik disfonksiyonu (pitoz, miyoz, alında ve yüzde terleme) ve ipsilateral parasempatik aktivasyonu (rinore, lakrimasyon, nazal konjesyon) yansıtır (18). Yeterince kanıt trigeminal, parasempatik ve sempatik liflerin birbirine yaklaştığı kavernöz sinüsü tutulum bölgesi olarak işaret etmektedir (19). Kavernöz sinüste inflamatuar veya vaskülitik olayların birlikteliği öne sürülmüştür (20). Son olarak atakların epizodik ve genellikle aynı saatlerde oluşması bir pacemaker’ın bu sendromun patogenezinde bütünleyici rol oynadığını işaret etmektedir.
            Küme başağrısı için yıllarca yanlış olarak “vasküler başağrısı” denmiştir. Gerçekten atak sırasında vazomotor değişikler olabilir ama Goadsby “nörovasküler başağrısı”nın daha uygun bir tanımlama olacağını belirtmiştir (18). 1970’de Ekbom kateter anjiyografisi sırasında internal karotis arterde kan akım değişiklikleri saptamıştır ( spontan küme başağrısı atağı olan bir erkekte)(21). Waldenlind ve arkadaşları (22) spontan küme başağrısı atağı sırasında MR anjiografisi yaptılar ve ağrı ile ipsilateral olarak oftalmik arterde belirgin dilatasyon saptadılar. Son zamanlarda PET çalışmaları internal karotis arterlerin kavernöz kısmında (ağrılı tarafta daha belirgin) kan akımının arttığını göstermiştir (23). Küme başağrıları ataklarındaki kan akımı değişiklikleri trigeminal aktivasyonu epifenomenini gösterir ve hastalığı oluşturan işlemin bir parçası değildir (18).
            Hastalığın kardinal özelliği sirkadian ve sirkanuan ritmidir. Bu özellik, siklik mekanizmada bir defekt olduğu düşündürmektedir. Kudrow, küme periyodunda erkeklerde, plazma testesteronunun yoğunluğunda azalma olduğunu gösteren ilk kişidir(24). Daha sonra kortizon, LH, GH, ve PRL  sirkadian ritimlerininde bozuk olduğu gözlemlenmiştir(25). İnsanda sirkadian fonksiyonun en duyarlı markeri olan melatonin hipofizde üretilir. Melatoninin ritmik salınımı, hipotalamik gri madde bölgesindeki suprakiazmatik nükleusun kontrolündedir (26). Retina ile hipotalamus arasındaki ilişkiler bu sirkadian ritm için fotik ipuçları oluşturur (27). Melatonin düzeyleri normalde gündüz düşüktür, karanlıkta ve uykuda yükselir. Melatonin sekresyonunun karakteristik noktürnal piki, küme dönemlerinde azalır (28). Küme periyodlarında görülen bu nöroendokrin değişikliklere dayanarak, hipotalamik gri madde bölgesinin anahtar rolü oynadığı düşünülmektedir.
            Hipotalamusun küme başağrısındaki rolü için en iyi kanıtlar PET çalışmaları ile sağlanmıştır(29). May ve arkadaşları küme başağrısı atakları sırasında ipsilateral ventral hipotalamik gri maddede anlamlı aktivasyonu göstermişlerdir. Bu aktivasyon paterni migren atakları veya deneysel olarak indüklenmiş oftalmik ağrı ile görülmemiştir ( kontrol vakalarında alın bölgesine kapsain enjeksiyonu ile ağrı tetiklenmiştir)(23). Ayrıca remisyon dönemindeki aynı küme başağrılı hastaya nitrogliserin verildiğinde hipotalamik bölgede PET aktivasyonu saptanamamıştır. Bu nedenle hipotalamik aktivasyon birinci ayrım nosiseptif ağrıya bir cevap değildir veya nitrogliserinin verilmesine non-spesifik kan akımı cevabı değildir. Bu çalışmalar en azından uygun dönemlerde, lezyonun ipsilateral hipotalamik gri madde bölgesinde olduğuna güveni arttırmıştır. Küme başağrısını yöneten esas olay bu diensefalik pacemaker’dan çıkmaktadır(18).
 
 GENETİK
Migrenin tersine son zamanlara dek küme başağrısının kalıtsal olmadığı düşünülmekteydi. 1947 ile 1985 arasıda toplam 12 çalışmada hastaların %7’sinde aile öyküsü bulunmuştur (30). Monozigotik ikizlerde %100 uyumu gösteren çalışmalar genetik veya kalıtsal eğilimin kanıtlarını sağlamıştır(31,32,33). Russell ve arkadaşları (34,35) birinci derece akrabalarda küme başağrısı riskinin 14 kat arttığını gösterdiler. Bulguları küme başağrısının otozomal dominant bir kalıtım paterni olabileceğini göstermektedir (35).
 
KLİNİK ÖZELLİKLER
            Küme başağrısı gruplar veya kümeler halinde oluştuğu ve semptomsuz aralara sahip olduğu için böyle isimlendirilmiştir. Ortalama başlama yaşı 25-30’dur (36) ve migrenden 10 yıl daha geçtir. Küme başağrısı hem genç hem de yaşlılarda görülebilir (37,38).  
            En sık görülen form olan epizodik küme başağrısında remisyon dönemine dek, hafatalar veya aylarca hergün ağrı atağı görülebilir. Remisyon dönemi aylar hatta yıllar sürebilir (37). Sıklıkla remisyonu başka ataklar takip eder ve her küme başağrısı kişinin son atağı olabilir. Sık görülen bir patern, özellikle küme başağrısının ilk yıllarında alevlenmenin sezonluk olmasıdır (her ilkbahar veya sonbaharda)(39).  Kudrow, küme başağrısı periodunun en sık günışığında başladığını göstermiştir. Yaz ve kış gündönümlerinden sonraki iki haftada küme periodunun başlaması daha sık görülürken, günışığından yararlanma zamanının başlangıcı ve bitimindeki iki haftada daha az görülür (40,41). Ortalama küme periodu 6-12 hafta, remisyon dönemi ise 12 ay sürer(39). Bazı kronik vakalarda ataklar 1 yıl veya daha uzun sürebilirken, remisyon dönemi ise iki haftadan uzun sürmez (42). Bu kronik form spontan olarak gelişebilir veya epizodik küme başağrılarında sonra oluşabilir. Hasta ister epizodik ister kronik fazda olsun, ağrı atakları herkes için aynıdır. Küme başağrısı atağı ortalama 45-90 dakika sürer ve günde 1-3 kez tekrar eder (seyrek olarak 24 saatte 6-7 kez). Ağrı kesinlikle unilateraldir ve periodlar arasında her zaman başın aynı tarafındadır. Nadiren sonraki periodda karşı yanda oluşur ve daha az olarak aynı periodda karşı tarafa geçebilir. Ağrı tipik olarak retroorbital ve temporal bölgede maksimumdur. Ağrı alna, yanağa, çeneye, şakağa yayılabilir. Ekbom etkilenmiş retroorbital bölgeden yayılım paternine dayanan üst ve alt sendromu tanımlamıştır (36). Alt sendromda ağrı yanak veya çenede maksimal olabilir ve boynun ipsilateral yanına yayılabilir. Üst sendromda ağrı, alın, şakak ve/veya parietal bölgeye doğru yayılır. Ağrı çok yoğundur ve tipik olarak “sıkıcı, yırtıcı, göz dışarı fırlayacakmış gibi” diye tanımlanır (43).
            Başalangıç tipik olarak anidir ve ağrıyacak olan alanda kısa bir basınç veya rahatsızlık hissi öncülük eder. Seyrek olarak trigeminal alan dışı ağrı görülebilir (44). Ağrı hızla yoğunlaşır, 5-10 dakikada pik yapar ve 45-90 dakikada maksimal yoğunlukta kalır. Atak sonrası ağrı geçer ama hasta yorgundur.
            Migrenin aksine ağrı sırasına hasta yerinde duramaz. Çoğu yatmaz, yürümeyi tercih eder. Hastalar mantıksız hale gelir ve ağrı arttıkça ajitasyon gelişir (43). Başını sert bir yüzeye çarpabilirler (45). Bazı hastalar durduğu yerde koşar ve oturur kalkarlar. Ataklar REM ile tetiklenebilir. Bazı hastalar mümkün olduğunca uyanık kalmaya çalışırlar. Bu yorgunlukla sonuçta REM aktivitesi hızla başlar ve uykuya daldıktan sonraki birkaç dakika içinde atak ortaya çıkar (43). Ağrı ve yetersiz uyku kısır döngüsü depresyon ve intihar düşüncesine yol açabilir.

            Ağrıya eşlik eden otonomik bulgu ve semptomlar, küme başağrısı tanısı için çok yardımcıdır (43). Genel olarak otonomik özellikler kısa süreli, ataksüresince devam eden, pitozis ve/veya miyozisle ortaya çıkan, kısmi Horner sendromuna yol açan özelliklerdir(46). Bunların bazıları kronik paroksismal hemikrania , hemikrania kontinü gibi primer başağrısı bozukluklarında veya karotis arterinin dissekan anevrizmasındaki gibi semptomatik durumlarda da görülebilir. Atakların süresi ve frekansı ile küme başağrısı diğerlerinden ayrılır (43). Küme başağrılı hastaların %3’ünde otonomik bulgu ve semptomlar olmayabilir(47).

            Küme başağrılı pek çok hastada ilk olarak Graham’ın belittiği gibi belli fiziksel ve psikolojik özellikler vardır (48). Pek çok karakteristik yüz özelliği, sigara ve alkol bağımlılığına bağlansa da hepsinden sorumlu değildirler (43).
            Küme periyodu başladı mı, alkol herzaman dakikalar içinde küme başağrısı atağını tetikler. Remisyonda alkol nadiren atağı başlatır. Alkol kullanımı ile atak başlarsa, küme döneminin başladığı anlaşılır. Alkolün provake edici mekanizması bilinmemektedir. Nitrogliserin (49) ve histamin (5) de güçlü tetikleyicilerdir. Kudrow ve Kudrow nitrogliserinin oksijen satürasyonunda hızlı bir düşüşe neden olduğunu ileri sürdüler (41). Potansiyel tetikleyici olarak oksijen desatürasyonunun rolü daha önce Dexter ve Riley (50) ve Kudrow (51) tarafından da belirtilmiştir.
            Küme başağrısı patogenezinde stres, depresyon, allerji, gıdaya duyarlılık, hormonal değişiklikliklerin rolü düşüktür. Graham “psikobiyolojik travmanın” küme başağrısındaki rolünü fark etmiştir (52). Kafa travması küme başağrısı için bir neden olarak tanımlanmıştır (53,54).
            Küme başağrısında nörolojik muayene, ipsilateral parsiyel Horner sendromu dışında normaldir (43). Atak sırasında sıklıkla ipsilateral konjonktival enjeksiyon, yırtılma, rinore ve nazal obstrüksiyon vardır. İpsilateral yüz terlemesi, flushing ve ipsilateral şakak, yanak ve damakta şişme nispeten nadir bulgulardır (43).
 
SEYİR
            Küme başağrısının seyri veya doğal gelişimi hakkında çok az bilgi vardır. Hastaların çoğunda epizodik ve kronik küme başağrısı formları nispeten uzun süren ve genelde yaşam boyu görülen hastalıklardır (43,55,56). Anlamlı sayıda hastada ya tam iyileşme ya da uzamış remisyon fazı oluşur. Zaman içinde kronik fazdakilerin 1/3’ü episodik paterne ilerler (43).
 
SINIFLAMA
Küme başağrısı sınıflaması ve tanı kriterleri konunun sonunda ayrıntılı olarak verilmiştir.      
IHS sınıflama şemasında yoktur ama Mathew epizodik küme başağrısını “mini-nöbet” dediği altgrublara ayırmıştır. Burada ataklar 7 günden kısa sürmektedir (58). Seyrek olarak, küme başağrısı başka bir primer başağrısı bozukluğu ile birlikte olabilir. Küme-migren ve küme-tik sendromları dahil bu varyantlar IHS sınıflama kriterlerinde yoktur (58).
 
TANI KRİTERLERİ 
            Küme başağrısı tanısı öncelikle kliniktir ve atakların öyküsüne, ağrının tanımlanmasına, geçici profile, tetikleyici faktörlere ve eşlik eden otonomik bulgulara dayanır (43). Ağrının hızlı artışı, kısa sürmesi, nokturnal atakların baskınlığı, öykünün önemli detaylarıdır (43). Atak sırasında hastaların tavrı, küme başağrısı için karakteristiktir. Ataklar arası beyin BT, MRI gibi incelemeler normaldir (43). Atak sırasında iki belgelenmiş vakada sifon bölgesinde karotis arteri spazmlıydı veya ipsilateral oftalmik arterin dilatasyonu ile düzensiz bir kompresyon gösteriyordu (21,22).
            Çoğu hastada tanı klinikte konur, ileri tetkik gereksizdir. Semptomatik vakalar nadirdir ancak major intrakranial anormalliği ekarte etmek için kaliteli kontrastlı BT, tercihen MRI yapmak uygundur (43). Genel testlerle ilaç kullanımı için kontrendikasyon olasılığı uzaklaştırılmalıdır (43). Glokomu ekarte etmek için göz tansiyonu ölçülmelidir.
            Nadir olan semptomatik küme başağrıları, yapısal bir lezyonun neden olduğu küme-benzeri ataklardır (59). Örnek olarak çene kemiğine kaynamış molar diş, hipofiz adenomu, parasellar menenjiom, karotis arter anevrizması, vertebral arter anevrizmaları, nazofarengeal ca, arterio-venöz malformasyonlar, matastatik akciğer ca ve üst servikal kordun menenjiomu verilebilir (43,59,60). Semptomatik küme başağrısı için ipuçları şu atipik özelliklerden birini içerebilir; 1) periodikliğin olmaması, 2) ataklar arasında sakinleşmeyen düşük dereceli başağrısı 3) tedaviye yetersiz veya tam olmayan cevap 4) temporal arterde nodüller gibi anormal fiziksel bulgular veya miyoz ve pitoz dışı nörolojik bulguların varlığı (58).
 
AYIRICI TANI
            Küme başağrısı öyküsü oldukça tipiktir ama ayırıcı tanıda alternatif görüşler araştırılmalıdır. Migrende de rekürren ünilateral başağrısı hatta ipsilateral otonomik eşlikçiler görülebilir. Migren pek çok özellikle küme başağrısından ayrılabilir. Migrenden farklı olarak küme başağrısı genelde erkeklerde görülür, ağrı  kesinlikle unilateraldir, migrene göre ağrı daha kısa sürer ( 45-90 dakikaya karşı 4-72 saat), otonomik eşlikçileri vardır, hasta ataklarda yerinde duramaz ve ağrı ataklarında periyodiklik belirgindir ( 43,59,60 ) . Küme başağrısı sıklıkla noktürnaldir, günde pek çok kez olabilir ve migrenin aksine aura, bulantı, kusma, fotofobi veya fonofobi ile tipik bir ilişkisi yoktur. İlk olarak Medina ve Diamond’ un (61) tanımladığı bir migren varyantı vardır. Periyodik bir bozukluk olduğu halde, siklik migren, birlikte otonomik eşlikçiler olmadan ortaya çıkan tipik bir migren atağı ile karakterizedir (61).
            Gerçekten semptomatik küme başağrısı var mı, bilinmemektedir (43). Pek çok bozukluktan bahsedilmelidir. Dev hücreli arterit tipik olarak, devamlı bir başağrısı ile, arada azalıp çoğalarak seyreder. Ek semptomlar çiğneme ile artan ağrı ve geçici monoküler görme kaybı gibi görme bozukluklarıdır. Genelde ateş, hastalık hali, kilo kaybı, polimyaljia romatika gibi sistemik semptomlar bulunur. Trigeminal nöraljide ağrı paroksismal şok gibi, saniyeler süren elektrik boşalımıdır ve tipik olarak  trigeminal sinirin ikinci ve / veya üçüncü dalını unilateral olarak içerir ve birinci dalın tutulumu daha nadirdir. Ağrı çiğneme, temas uyarısı veya esneme gibi hareketlerle tetiklenebilir. Ayırıcı tanıda ayrıca feokromositoma servikosefalik serebral kan damarlarının diseksiyonu ( karotis veya vertebral ), glokom, sinüzit, intrakraniyal anevrizma, arterio-venöz malformasyon, tümör, servikal kord lezyonları (İskemik veya menenjiyoma gibi tümöral ) yeralır. Vakaların büyük kısmında öykü ve muayene küme başağrısı benzeri ağrıda sekonder bir neden olduğunu düşündürür.
            Goadsby ve Lipton (62) bir grup primer başağrısı bozukluklarını “ trigeminal – otonomik sefalji” ( TAC )  olarak karakterize ettiler. TAC larda kısa süren yoğun orbital temporal bölge ağrısı ipsilatteral otonomik özelliklerle birliktedir. Esas olarak kısa sürmesi ve atakların günlük frekansının fazlalığı ile ayırt edilir. Atak süresi ve sıklığı arasında çarpıcı bir ters orantı vardır. Atak sıklığı arttıkça atağın süresi düşer. Küme başağrısı ayrımı tedavi için önem taşır. Paroksismal hemikranialar, hemikrania kontinü indometazine dramatik cevap verir. SUNCT sendromlu hastalar ise indometazin veya tipik olarak küme başağrısı veya nevraljide kullanılan ilaçlardan çok az yarar görür.
 
TEDAVİ
Hastanın eğitimi ve uygun farmakolojik tedavisi gerekir ve tedavi 1) semptomatik ve 2) proflaktiktir.
Hastanın Eğitimi
            Hemen tüm hastalarda küme başağrısındaki yoğun ağrı, aşırı anksiyeteye ve endişeye yol açar ve sonraki atakta öleceğini düşündürür. Ağrı yoğundur ama hayatı tehdit etmez. Eldeki tedavi opsiyonlarına göre gerçekçi beklentilere sahip olunmalıdır. Ataklar sırasında profilaktik tedavi ve ağrının engellenebileceği, atağın tedavi edilebileceği anlatılmalıdır. Ancak küme periyodunun kendisi engellenemez.
Hastalar özellikle küme periyodunda tetikleyicilerden kaçınmalıdır. Alkol, remisyonda değil, küme periyodunda akut atağı indükler, alkolden uzak durması söylenmelidir. Aşırı fiziksel aktivite, öfke nöbetleri ve uçucu maddelere uzun süre maruz kalma tetikleyici olabilir. Ayrıca yüksek irtifa, hava yolculuğu, uyku düzeni bozuklukları tetikleyici olabilir. Başağrısı günlüğü ile tedaviye cevap izlenebilir. İlacın uygulama zamanı ve yan etkileri detaylı incelenmelidir (60).   
 
Akut (Semptomatik) Tedavi
Küme başağrısı akut ataklarının ani başlaması, kısa sürede pik yapması nedeniyle hızlı etkileyen semptomatik tedavi gerekir. Oksijen inhalasyonu, sumatriptan, dihidroergotamin, zolmitriptan ve lokal anestezikler akut küme başağrısı atağını durdurur. Pek çok yazar, duyusal trigeminal sinirin, kök çıkışından kesilmesinden sonra refrakter kronik küme başağrısında iyi sonuçlar aldıklarını belirtmişlerdir.
 
GELECEKTE YAPILABİLECEKLER
            Fonksiyonel nöronal görünteleme yöntemleri iyileştikçe, bu hastalığın altındaki anatomik ve metabolik değişiklikler kesin ve detaylı olarak anlaşılacaktır. Küme başağrısı olanlarda postmortem olarak hipotalamusta ultrastrüktürel araştırmalar yapılmalıdır. Son olarak  tıbbi tedaviye refrakter küme başağrılı hastalarda invaziv cerrahi ve non-invaziv radyocerrahi teknikleri yapıldıktan sonra bu işlemlerin güvenliği ve kalıcılığı uzun vadeli takip çalışmaları ile ortaya konulmalıdır.