11 Nisan 2011 Pazartesi

kas gevşeticiler

“NÖROMUSKÜLER BLOKÖRLER”                      
Modern cerrahi devriminin gerçekleşmesini sağlayan 3A (Anestezi, Asepsi ve Antibiotik) dan Anestezinin en önemli sütunlarından birinin, kas gevşemesinin Anesteziyoloji pratiğindeki yerini almasını sağlayan KAS GEVŞETİCİ İLAÇLAR, bu uygulamanın vazgeçilmez unsurlarından biri olmuştur. Modern teknoloji,anestezi uygulamasının kalitesine katkısı yanında, güvenilirliğinin artması için çaba harcarken kas gevşeticiler ile ilgili oldukça önemli  ilerleme kaydetmiştir.
Kas gevşeticiler, anestezi uygulamasında, analjezi ve anestezi gibi çok özel ayrı bir konuma sahiptir.Kas gevşeticiler, anestezide kullanılan anestezik ve analjezik ilaç gereksinimini çok azaltmış, bunun yanında entübasyonda anestezistin, cerrahi girişimlerde cerrahın işini de kolaylaştırmış, anestezi altındaki hastalarda komplikasyon oranlarını düşürmüştür. Kas gevşeticiler yalnız anestezi uygulamalarında değil bazı nörolojik olgular ile yapay solunum gerektiren yoğun bakım hastalarında da gereğince kullanılmaktadır.
Tarihçesi . Güney Amerika yerlileri tarafından ok zehiri olarak kullanıldığı W. Raleigh’den öğrenilen(1595) kürar, 1825 yılında  C. Waterton tarafından Avrupa’ya getirilmiştir.1814te Benjamin Brodie, kürar ile zehirlenen hayvanların yapay  olarak solutulduğunda yaşatılabildiğini göstermesinden sonra  1851 de Claude Bernard yaptığı çalışmalarla  motor sinir ile  kas arasındaki nöromusküler kavşakta kürarın periferik etkisinin varlığını tanımlamıştır. 1932 de West tetanoz ve spastik hastaların tedavisinde saflaştırılmış kürar fraksiyonu kullandı. 1935 te King saf kürarı izole etti ve formülünü saptadı. 1942 de Bennet, ”Intocostrin” adlı standart kürar preparatı elektrokonvülsif tedaviye bağlı konvülsiyonların düzeltilmesinde kullandı.Aynı yıl Griffith ve Johnson, Intocostrin’i(kürar) anestezide  kas gevşemesi amacı ile kullandılar(25 olguluk yayında sundular). Cullen (1943) ve kürarın kimyasal formülasyonundan sonra 1935 de King tarafından bu ilaçtan izole edilen d-Tübokürarin klorürü kullanarak kas gevşemesi ile ilgili yaptıkları çalışmalarını yayınlayan Gray ve Halton (1946) bu önemli alanın güncelleştirilmesine çok önemli katkıda bulundular.
1948 de Huguenard ve Boue Fransa’da Gallamin trietiyodid’i ve Stoelting, Graf ve Vieira yarı sentetik kürar olan dimetiltübokürarin(metubin)’i klinik kullanıma soktular. 1949 da Organe, Paton ve Zaimis intermediyer etkili depolarızan kas gevşetici olan dekametonyumu,1951 de Theslef,1952 de Foldes,McNall,Borrego-Hinojosa’nın kullandığı süksametonyum(süksinilkolin),1961 de Hugin ve Kissling  alkuronyum (dialilbisnortoksiferin)u kullandılar. 1968 de pankuronyum, 1972 de AH 8165(fazadinyum) ve yarısentetik kürar türevi olan metokürin (1977 ,Sevarese, Ali, Antonio) kullanılmaya başlanıldılar. Bu ve izleyen yıllarda oldukça yoğun laboratuar çalışmaları yapıldı.Birçok klinik çalışma, istenen;kısa etki süreli, yan etkisi

olmayan non-depolarizanı ortaya koyamadı, ta ki 1980-81 de yeni geliştirilen, intermedier etkili, non-depolarizan atraküryum(bezilisokinolinium diester) ve veküronyum (aminosteroid)’un bulunmasına kadar. Bu iki ilaç klinik çalışmalarda başarı ile kullanıldıktan sonra anestezi pratiğinde hızlı bir kabul gördü
Güçlü ve uzun etkili,non-depolarizan Doxacurium(BW A938U) (Basta ve ark.,1986) ile, kısa etkili Mivacurium(Mivakron) (BW B1090U)(Savarese ve ark., 1985)(vücutta birikmeyen ester yapısında nöromusküler blokör)1992 de kullanıma girdi.
Klinik uygulamaya yeni girmekte olan Rokuronyum(ORG 9426) aminosteroid yapısında non-depolarizan kas gevşetici olup hızlı etki başlaması özelliği ile hızlı trakeal entübasyonda suksinilkoline alternatif olarak düşünülmektedir. Sisatrakuryum(Nimbex)  rokuronyumdan sonra piyasaya sunulan, klinik çalışmaları halen sürmekte olan  non-depolarizan orta etkili kas gevşeticidir.
ORG 9487 aminosteroid yapısında nöromusküler bloker olup henüz klinik deneme çalışmaları sürdürülmektedir.  Genel bilgi: İskelet kaslarının gevşemesi, elektrokonvülsif tedavi gibi özel uygulama sahasından endotrakeal entübasyon ve sonrasında operasyonun kolaylaştırılması gibi alanlara kadar bir çok nedenle istenilmektedir. Kas gevşemesi; ı. Derin inhalasyon anestezisi, ıı. Rejyonel sinir bloğu, ııı. Nöromusküler ileti bloğu yapan ajanlar tarafından gerçekleştirilebilir.
Dengeli anestezi uygulamasının temel unsurlarından biri olan kas gevşeticiler, tek reseptöre spesifik ilaç olup periferde impuls iletimini sağlayan reseptörler üzerine doğrudan etki ederler. Böyle bir etki mekanizmasına sahip oluşları sinir sistemi ve kardiyovasküler denge üzerine yan etkilerden uzak kalma olanağını sağlamaktadır.Bu şekilde güvenlik sınırları çok genişleyen kas gevşeticiler ayni  zamanda, anestezinin diğer unsurlarını gerçekleştiren hipnotik ve analjezik gereksinimini de azaltmaktadır.     
Kas gevşeticilerin tanımlanmasında varılmak istenilen hedefleri şu şekilde sıralamak olasıdır: İdeal bir kas gevşetici güçlü olmalıdır,depolarizasyon oluşturmamalı, kardiyovasküler yan etkileri olmamalı, etkisi hızlı başlayıp birikim etkisine neden olmadan etkisi çabuk ortadan kalkmalıdır. Metabolize edilmeleri sonucunda inaktif ve toksik olmayan metabolitlere dönüşmeli, eliminasyonları böbrek ve karaciğer fonksiyonlarından bağımsız olmalıdır.
1980 yıllarına kadar sınırlı sayıdaki kas gevşeticiler sayılan bu özelliklere sahip olmaktan uzak, klinik uygulamalarda  istenmeyen yan etkilere sahiptiler. Son iki dekadda hazırlanan yeni kas gevşeticilerin farmakodinamik, farmakokinetik profili; yaş, vücudun duruş şekli, organ işlevi, işlemin süresi, süksinilkolin kullanılmadan hızlı entübasyon gereksinimi, nöromüsküler blokajın antagonize edilmesi ya da kendiliğinden ortadan kalkmasına izin verilmesi göz önüne alınarak, farklı klinik durumlara uydurulmak üzere genişletilmiştir. Bu şekilde anestezistlere, içinde bulundukları klinik durumun gereksinimlerine uygun kas gevşetici bulmak ve kullanabilmek olanağı sağlanmıştır.
Kas gevşeticiler, nöromusküler kavşaktaki yada çizgili kas motor son plağındaki nikotinik kolinerjik reseptörlere; yapılarının kuaterner amonyum olması nedeni ile sahip oldukları kuaterner azot üzerindeki pozitif yükleri  ile asetilkolinin kuaterner azotunu taklit edip etki ederek iletiyi engellerler. Etki şekilleri nedeni ile nöromusküler kavşağın dışında kalp ve otonom sinir sistemindeki diğer kolinerjik reseptörler ilede etkileşirler.Bunun sonunda istenmeyen etkilerin de ortaya çıkmasına neden olurlar.
Kas gevşeticilerinin kardiyovasküler sistemde neden oldukları  etkileri,genellikle çeşitli düzeylerde neden oldukları histamin salımı yanında,periferik otonom sinir sisteminin uyarılmasına  veya inhibisyonuna ya da serum potasyum düzeyinin motor son plak depolarizasyonundan sonra yükselmesine bağlıdır.
Kas gevşeticilerin bir diğer özelliği de kolinerjik reseptörlerle etkileşmelerini sağlayan asetilkoline benzer yapıda olmaları nedeni ile nöromüsküler kavşak dışındaki yerlerde bulunan kolinerjik reseptörlere de etki etmeleridir. Bu ilaçlara bağlı bazı ek etkilerin ortaya çıkması bu  nedenle olmaktadır.Tübokürarin ve fazadinyum gibi bazı kas gevşetici ilaçlar ganglion bloke edici etkileri nedeni ile yüksek doz verildiklerinde taşikardi ve hipotansiyona neden olmaktadırlar. Pankuronyum, fazadinyum ve gallamin kalbin sinüs düğümündeki muskarinik reseptörleri bloke ederler.Fazadinyum ve gallamin normal dozlarında bile vagolitik etkiye sahiptirler.Pankuronyum ve gallamin, sempatik ganglion hücrelerinin hızlandırılmış aktivitesinde modülatör rolünü oynayan dopaminerjik internöronu inhibe ederek sempatik aktivitenin artmasına neden olurlar.Bunun dışında katekolamin salgılanmasını düzenleyen negatif feed-back (negatif geri-bildiri) mekanizmasını da baskılayabilirler.Bu iki yol da laringoskopi ve entübasyon sırasında panküronyum verilmesi sonrasında ortaya çıkan taşikardinin nedenidirler.
Kas gevşeticiler kalbin irritabilitesinin artmasına bağlı olmak gibi değişik nedenlerle yada birlikte kullanılan anestezik maddelerle etkileşimlerine, hastanın daha önce kullandığı başka ilaçlara bağlı olarak  disritmi görülme insidansının artmasına da neden olabilirler.
Son zamanlarda bazı araştırıcılar trakeal entübasyon zamanını azaltmak amacı ile yeni bir uygulama önermektedirler: Priming doz uygulaması. Bu uygulamada kas gevşetici olarak kullanılacak yada sinerjist etkili bir kas gevşeticinin çok küçük bir dozu asıl doz uygulamadan bir iki dakika önce verilmektedir. Bu küçük doz motor son plaktaki reseptörlerin büyük bir kısmını tutmakta asıl doz kas gevşetici verildiğinde az miktarda kalan diğer reseptörler bu son doz tarafından daha kısa zamanda bloke edilmektedir.
Kas gevşeticiler kan-beyin bariyerini geçemediklerinden santral sinir sistemi üzerine etkileri bulunmamaktadır. Suda erirlikleri yüksektir, glomerüler filtrasyon ile atılırlar ve reabsorbe olmazlar.Bu özellikleri yukarda bahsedildiği gibi kan-beyin bariyerini ve plasenta gibi lipofilik membranları geçmelerine engel olur.
Kas gevşeticiler etki mekanizmalarına göre iki ana grupta toplanırlar:
A . Depolarizan kas gevşeticiler,
B . Non-depolarizan kas gevşeticiler.
 

         A . Depolarizan kas gevşeticiler

          ı.Özellikleri:

Depolarizan kas gevşeticiler asetilkolin agonistidirler,Asetilkolinin reseptörlere uyarı ilettiğinde meydana gelen depolarizasyon gibi, depolarizasyon bloğu yapan kas gevşeticilerde de motor son plakta depolarizasyon meydana getirilmektedir. Asetilkolinin     aracılık ettiği uyarı naklinden sonra meydana gelen depolarizasyon sonrasındaki refrakter peryod, milisaniyelerle belirtilen bir süreyi kapsamasına karşın, depolarizanların refrakter peryodu 3-5 dakika sürebilmektedir. Anestezide depolarizanların kas gevşemesinde kullanılması bu süreden yararlanmayı kapsamaktadır.
Depolarizan kas gevşeticilerin bazı klinik durumlarda potasyum salımını  artırdığı, malign hipertermiyi tetiklediği, bradikardi yada taşikardi gibi kardiak etkilere neden olduğu bilinmektedir.Plasentayı geçmemeleri , histamin deşarjına neden olmamaları, hızlı etki başlangıcı ve kısa etki süreli olmaları  olumlu yönleridir. Hızlı entübasyon endikasyonu olan olgularda seçilecek ilaçlardır.
 Depolarizan kas gevşeticilerin oluşturduğu depolarizasyon tüm vücutta kasların fasikülasyonuna neden olmakta, bu fasikülasyonlar ise operasyon sonrasında kas ağrılarına neden olabilmektedir.
Depolarizan kas gevşeticilerin olumsuz etkilerinden özellikle kasağrısına neden olan fasikülasyonları önlemede, önceden de bahsedildiği gibi, depolarizan kas gevşetici verilmeden önce “priming” doz adı ile çok küçük dozlarda non-depolarizan etkili kas gevşetici verilmesi yararlı olmaktadır..
Depolarizan kas gevşeticiler, Faz I  blok oluştururlar. Depolarizan kas gevşeticilerin bazan ilk dozunda(ender olarak), genellikle yinelenen yüksek dozlarında Faz II blok, “desensitizasyon bloğu “ veya “dual blok “ adını verdiğimiz, normal depolarizan blok süresinden daha uzun ancak non-depolarizan bloktan daha kısa süren bir blokaj görülür.Bu bloğun tanınması, kasın sinir stimülasyonuna yanıtı dörtlü uyarının sönmesi ve posttetanik potansiyalizasyon ile olasıdır..Bu amac için, periferik sinir sitimülatörü adı verilen özel aletler kullanılmaktadır. Bu blok klinik açıdan çok önemli değildir.Genelde operasyon süresi içinde kendiliğinden kalkar.Ancak operasyonun sonuna doğru gelişirse derlenmeye etkisi nedeni ile geri dönüşün hızlandırılması amacı ile antikolinesteraz; neostigmin veya pyridostigmin kullanmak uygun olacaktır. Faz II blok’da kullanılan bu antagonistler, Faz I blok’da  nöromusküler bloğun uzamasına neden olmaktadırlar.
Depolarizan kas gevşeticiler, plasmada bulunan psödokolinesteraz adlı enzim tarafından parçalanır.Plasma kolinesterazı yada butiril-kolinesteraz olarak da adlandırılan psödokolinesteraz(PChe) karaciğerde sentezlenir ve plazma, karaciğer, beyin, pankreas ve böbreklerde bulunur.Enzim aktivitesi değerleri saptama yapılan yönteme ve popülasyona göre değişir. Enzimin yeterli düzeyde bulunmaması depolarizan ilaçların etkisinin uzamasına neden olur.
Psödokolinesteraz enzimi bütün insanlarda ayni düzeyde bulunmamaktadır. Düzey farklılıklarının nedenlerini kısaca şu başlıklar altında toplayabiliriz:
        Atipik enzim varlığı.Enzim yapımında etkin genlerdeki bozukluğa bağlı olarak depolarizan kas gevşeticilere affinitesi düşük  enzim sentezi söz konusudur. Depolarizan kas gevşeticilerin etkisinin biraz uzun sürmesine neden olurlar (Heterozigot  iseler). Homozigot genlerin varlığında sorun oluştururlar.
Atipik genleri birkaç grupta toplayabiliriz; a) E1A Atipik homozigot,fazII bloğa dolayısı ilede 1-2 saatlik gecikmeye neden olabilir. b) E1F Florür rezistan gen. Homozigotlarda depolarizan kas gevşetici etkisini uzatır. c) E1S Homozigot tipte normal enzim hiç yoktur. Depolarizan kas gevşetici etkisi 1-2 saat sürer , faz II blok gelişir. Heterozigot tipte enzim düzeyi normalin yarısı kadar olabilir.
           2. Enzim yetersizliği. Radyoterapi, kemoterapi, organik fosfor zehirlenmesi, hiperpireksi, kalp yetersizliği, karaciğer yetersizliği, açlık, üremi, hipoproteinemi, gebelik, lohusalık, şişmanlık, miksödem gibi durumlarda görülebilen enzim yetersizliği, siklofosfamit, ekotiofat göz damlası,prokainamid, kinidin, fenotiazin, ketamin, pankuronyum ve propanidid gibi ilaç kullananlarda da görülebilir.
         Psödokolinesteraz enzim eksikliği yada yokluğunda depolarizan kas gevşeticilerinin etkisinin uzamasından başka sorun yaşanmaz.
         3. Enzim fazlalığı. Toksik guatr, nefroz,depresyon, psoriazis, alkolizm ve C5 variant varlığında enzim düzeyi yükselir. Bu durumlarda depolarizan kas gevşeticilerin etkileri kısalır.
  

         ıı. Depolarizan kas gevşetici ilaçlar

         a.Dekametonyum iyodür

         1949 da Organe ve arkadaşları tarafından tanımlandı.Sentetik kuaterner amonyum  bileşiğidir.
         Asetilkoline benzer etkisi ile postsnaptik membranda uzun süre ile uyarı iletimine engel olacak depolarizasyon bloğu yaparak, kullanılan 3-5 mg lık dozu ile 15 dakika süren  kas gevşemesi sağlar. Etkisinin başlaması süksinilkoline göre daha geçtir. Bazan ikinci dozunda bazen de tekrarlanan dozlarında faz II bloka neden olur. Tiopentan ve alkalilerle karıştırılabilir, doku irritasyonuna neden olmaz. Miyastenik hastalar buna karşı dirençli olabilirler.Plasentayı geçmez, histamin salınımına yol açmaz.Tekrarlanan dozlarda bradikardiye neden olabilir.
         Suksinilkolinden farklı olarak plasma kolinesterazı tarafından parçalanmadığından etki süresi uzundur.Kardiyak ve sinir sistemi üzerine etkisi yoktur. Parçalanmadan idrarla atılmaktadır. Antagonisti yoktur.Klinik pratikte    güncelliği kalmamıştır.

         b.Hexamethylene carbaminoylcholine bromide

         c.Süksinilkolin klorür (Süksametonyum,Scoline,Anectine,Lystenon)

         İlk kez Reid Hunt ve Tavean tarafından incelenmiş, 1941 de Glick tarafından araştırılmış olup 1949 da İtalyan Bovet ve Amerikalı Philips birbirinden ayrı olarak sinir-kas impuls ileti bloke edici etkileri tanımlanmıştır.1951-52 yıllarında klinik anesteziye  girdi.
         İki asetilkolin molekülünün biraraya gelmiş şekline benzer, süksinik asitin                   dikolin esteri (sentetik kuaterner amonyum bileşiği)dir. Oda ısısında ve ve alkali ortamlarda kendiliğinden hidrolize uğrar, bu nedenle buzdolabında saklanması gerekir.
         İ.M., i.v., s.c. kullanılabilir. iv kullanımda dozu 1mg/kg’dır. Etkisi 10-30 saniyede başlar. 2-5 dakika etki süresi vardır. 1.5-2 mg/kg dozunda im verildiğinde, 1-1.5 dakikada etkisi başlar,10-15 dakika etkili olur.Ostetride ençok kullanılan kas gevşeticidir,plasentayı çok az olarak geçer. Çok kısa sürede entübasyon olanağı sağlar,endoskopi ve elektrokonvülsif tedavi gibi kısa süreli işlemlerde yeterli kas gevşemesi sağlar.
Suksinilkolinin detoksifikasyonu iki yolla olmaktadır: Enzimatik hidroliz: iv kullanımında  plasmapsödokolinesterazı tarafından hidrolize edilir. İlk evrede suksinilmonokolin+ kolin’e hızla hidrolize edilirken ikinci evre daha yavaş seyreder ve suksinik asit+kolin’e dönüşür. Plasma psödokolinesterazı tarafından hidrolize edilmesi özelliği nedeni ile normal psödokolinesteraz enzim düzeyine sahip insanlarda motor son plağa varan süksinilkolin miktarı verilenin 1/10 dur.
İkinci yol olan alkali hidroliz suksinilkolinin %5inin bir saat gibi uzun bir zamanda yıkabilen non-enzimatik bir süreci oluşturur.
 Vücuttan atılımı; %2 sinden azı idrarla atılır.Enzimatik hidroliz yokluğunda (ağır karaciğer harabiyeti gibi durumlarda) bu miktar dahada artar.
Farmakolojik etkileri: Asetilkolin gibi etki ederek depolarizasyon bloğu yapar. Tekrarlanan dozlarında etkisi  non-depolarizasyon bloğuna değişebilir.
 1 .Solunum sistemine etkileri:Uzamış apne, normal olarak 2-4 dakika sürmesi gereken kas gevşekliğinin süresi 10 dakikayı geçecek olursa suksinilkoline uzamış yanıttan, uzamış apneden söz edilir. Uzamış yanıttan söz edebilmek için önce periferik sinir stümülatörü ile kas gevşekliğinin depolarizasyona bağlı kas gevşekliği olduğunu saptamak gereklidir. Nedenleri olarak:
         ı. Yüksek doz (200 mg’ı aşan tek doz uygulama),
         ıı.Uzun süre kullanım(sinir stimülatörü kullanmadan uzun süre infüzyon
            tarzında uygulama),
        ııı.Enzim yetersizliği (ileri karaciğer hastalıkları,özofagus Ca nedenli açlık,
           gebeliğin son ayları, heterozigot enzim aktivitesi olanlar).
        ıv.Atipik enzim varlığı,
         v.Dehidratasyon , metabolik asidoz,elektrolit dengesizliği,
        vı.Solunum merkezinin anestezik ve narkotik analjeziklerle depresyonu,
       vıı.Refleks apne,larenksin veya trakeanın tüp ile irritasyonu,
      vııı.Kontrollü solunum sonunda gelişen hipokapni veya Hering-Breuer
             refleksi depresyonu, karbondioksit birikimi sağlayacak şekilde
             ventilasyon    ile spontan solunumun başlamasına katkıda bulunulabilir,
        ıx.Kafa travması veya intrakranial basınçta yükselme,
         x.Sedasyon,
        xı.Hiperventilasyon,
       xıı.Uzun süreli antikolinesteraz uygulamada;Glakomda intraoküler basınç
           düşürme,Ca tedavisinde sitostatik ajanlardan bazıları.
sayılabilir.
Uzamış yanıtın tedavisi; tedavide önemli olan, bloğun şeklinin kesin saptanmasıdır.Kandaki esteraz ve suksinilkolin düzeyinin saptanması önemlidir. Olanaklı değil ise hastanın yeterli solunumunun sağlanması ve sabırla beklenilmesi en iyi tedavi yöntemidir.
 2 . Kardiovasküler sisteme etkileri: Tekrarlanan dozlardan sonra bradikardi, aritmi ve asistoliye neden olabilir.Bunun nedeni  olarak suksinilkolinin sempatik, parasempatik ve karotid sinüslerin baroreseptörleri aracılığı ile etki etmesi görülmektedir. Önceden verilen Atropin ile tedavisi olanaklıdır. Aritmilere neden olan bir diğer durumda suksinilkolin verilmesini takiben, yanıklı, paraplejik, yaygın travmalı, digitalize, irritabl myokard, tetanus gibi bazı hastalıklarda şiddetli potasyum deşarjının olmasıdır. Potasyum fazlalığı kalpte arreste varabilecek aritmilere neden olabilmektedir. Bu nedenle serum potasyum düzeyi yüksek olabilecek hastaya suksinilkolin verilmemelidir.
 3. Depolarizasyona bağlı etkiler:
                   ı .Hiperkalemi, ekstraspinal reseptörlerin uyarılması ile kas hücresinden
                       salınan  potasyum kan potasyum düzeyini  0.2-1.0 mEq/l kadar
   yükseltir.Yükselme geniş yanıkları izleyen 3-12 hafta içinde , spinal
   kord yaralanmaları,motor nöron hastalıkları, kapalı kafa travmaları,
   tetanoz, geniş doku travmaları , kas distrofileri , arteriel yetmezliğe
   bağlı kas erimeleri ve ağır intraabdominal enfeksiyonlarda ciddi
   boyutlara varır ve kalp durmasına neden olabilir.
                 ıı.Kas ağrısı,nedeni kesin olarak saptanmamış bir sorundur. Ancak refleks
   olarak geri dönen depolarizasyon ile yayılan fasikülasyonla kas
    iğciklerinde harabiyete neden oldukları , bunun sonunda da ağrının
    ortaya çıktığı kabul edilmektedir.Kas ağrılarının önlenmesi için
    suksinilkolinden önce non-depolarizan,  diazepam ve diazepam gibi
    ilaçlardan küçük dozlarda verilmesini öneren çalışmalar 
    bulunmaktadır. Bu önlemlerden başka uygulanan ilaç miktarını
    azaltmak, infüzyon şeklinde kullanımında infüzyon hızını azaltmak
    yararlı olmaktadır.
                ııı.Myoglobinüri, Suksinilkolin,halotan ile birlikte kas distrofisi veya masif
                   doku travmalı hastalarda şiddetli rabdomiyoliz ve miyoglobinüriye neden
         olabilir.Hidrasyon, zorlu diürez ve idrarın alkalileştirilmesi ile  tedavi
         edilebilir.
      ıv.Göziçi basıncında artma, ekstraoküler kaslardaki tonik kasılma sonucu
         göz içi basıncı 7mmHg kadar artmaktadır. İntraoküler basınç 10 dakika
         içinde normale dönersede penetran göz yaralanmalarında suksinilkolin
         kullanılması önerilmez.
      v.Malign hiperterminin oluşmasında tetikleyici rol aldığı kabul edilmektedir.
 4.Sindirim sisteminde muskarinik etki ile salivasyon ve gastrik sekresyon  artışına neden olmaktadır.Krikofaringeal sfinkter tonusunun kaybolması,  intragastrik basıncın fasikülasyonlar nedeni ile artması sorunlara neden  olabilir.
 5.Histamin salınımı. Baş, boyun ve vücüdun üst kısımlarında kızarıklık ve döküntü olabilir.Anaflaksi görülmesi enderdir.
  Malign hipertermi: Kasta ısı ve enerji meydana gelmesi  kompleksinin temelinde adenozintrifosfat imali vardır. ATP, adenozindifosfat ve kreatininfosfatın oksidasyonu ve redüksiyonu olayları sonunda elde edilir.Genetik duyarlığı olan kişilerde bu fosforilasyon bağlantısının ayrışması tetiğini halothan ve suksinilkolinin çektiği kabul edilmektedir. Kas metabolizmasındaki defekt varlığı, serum kreatinin fosfokinaz düzeyinin yüksekliği myofibrillerin devamlı kasılma halinde kilitli kalmalarına ve beraberinde ortaya büyük ısı çıkarmasına neden olur. Tedavisinde genel semptomatik tedavi, soğutma ve sodyum dantrolen (iv 2mg/kg) kullanılır.
 Yeni çalışmaların non-depolarizanlar ile ilgili olumlu gelişmeler ile sonuçlanması depolarizanların kullanımına olan ilginin azalmasına neden olmuştur.

 

B . Non-depolarizan kas gevşeticiler

         ı . Özellikleri

         Non-depolarizasyon bloğu yapan ilaçlar impulsun sinirden kasa iletimini, kas taban plaktaki kolinerjik reseptörlere bağlanarak  engellerler.Bu ilaçlar bağlandıkları reseptörlerle herhangibir kimyasal etkileşime girmeksizin doğrudan, asetilkolinin reseptöre ulaşmasını engelleyerek işlevini gerçekleştirler. Reseptöre karşı olan affinitesi ile asetilkolin ile yarışarak reseptörü bağladığı için bu tür bloğa “Yarışma türü blok(Kompetitif blok)” adı da verilmektedir. Non-depolarizan kas gevşetici ilaçlar herhangi bir elektriksel aktiviteye neden olmadıklarından, kas lifine doğrudan yapılan uyarılara yanıt almak olagandır. Non-depolarizanlar motor sinir ucunda bulunan presinaptik reseptörleri de bloke ederek, asetilkolinin salıverilmesini azaltarak impulsun iletilmesine engel olmaktadırlar.
         Non-depolarizan ilaçlar potansiyel farklılıklarına neden olmayıp asetilkolinin reseptöre ulaşmasında engel yaratıp uyarı eşiğinin artmasına neden olduğundan bu ilaçlar yıkılmaya başlayıp reseptörlere bağları zayıflayınca asetilkolinin bu reseptörlere ulaşma olanaklarıda artmaktadır.Bu dönemde verilecek olan kolinesteraz inhibitörleri (neostigmin gibi) ile asetilkolinin sinaptik aralıkta yıkılması engellenirse,buna bağlı olarak snaptik aralıkta yoğunluğu artan asetilkolinin, zayıfta olsa reseptörleri tutan non-depolarizanlara rağmen, impulsu kasa iletmek üzere kas taban plağında depolarizasyon gerçekleştirmesi kolaylaştırılmış olur.
         Bu ilaçların 24 saat içinde yinelenen kullanımlarında kümülatif etki yapabileceği, post operatif dönemde akomodasyon kaslarını 24 saat süre ile etkileyebileceği unutulmamalıdır.
 

ıı.Non-depolarizan ilaçlar:

 

a. d- Tubocurarine chlorur,

        
         Volatil anesteziklerin klasikleşmiş örnek ilk ilacının “eter” olması gibi non-depolarizan kas gevşeticilerin ilk örnek ilacıda d-tübokürarin’dir. Güney Amerika yerlilerinin ok ucuna sürdükleri maddenin araştırılmasından bu değerli bilgilere erişmek olası olmuştur.1935 de King, Chondrodendron tomentosum adlı kır bitkisinin kurumuş köklerinden d-tübokürarin’i saf alkoloid olarak izole etmiştir. 1940 ta ilk kez elektrokonvülsif tedavide Bunnet ve arkadaşları, 1942 de klinik anestezide ilk kez Griffiths ve Johnson tarafından Montreal’de kullanılmıştır.
         Günümüz anestezi klinik uygulamasında kullanılmamasına karşın sınıfının klasikleşmiş örneği olması ve klasik bilgilerin aktarılması amacı ile konunun daha geniş tutulması uygun değerlendirilmiştir.
         d-tubokürarin klorür, kurumuş chondodendron  tomentosum köklerinden izole edilen monokuaterner alkoloiddir.Kristalleri renksiz, serum fizyolojikte eriyen ve ısıda hemen bozulan özelliktedir.
         Farmakolojik etkisi, pre ve postsinaptik etkili olup, non-depolarizasyon ileti bloğu yapar. Kürar molekülü, kas taban plağı protein reseptörü ile bağlanır. Bu şekilde asetilkolin moleküllerinin kas taban plağına ulaşarak depolarizasyon yapmaları engellenmiş olur. Fasikülasyonlara neden olmaz.Daha sonra kas ağrısına da neden olmaz.
Detoksifikasyonu ve atılımı;  Yıkıma ve değişime  uğramadan ı.böbrekler, ıı.safra yollarından atılır.
d-tübokürarinin atılımı nedeni ile reseptörler üzerindeki etkisi azalmaya başladığında,iv kullanılacak olan; ı.neostigmin methylsülfat, ıı.edrofonyum, veya ııı.pridostigmin, kolinesterazın inhibisyonunu sağlayarak, sinaptik aralıkta asetilkolin yıkımını engelleyip asetilkolinin konsantrasyonunun artması ve bu şekilde reseptörlere bağlantısı azalan bu nedenlede biriken asetilkolinin, eşiği aşarak kas taban plağına ulaşmasına ve burada depolarizasyon oluşturmasına olanak sağlanmaktadır.
Neostigmin ve pridostigminin muskarinik etkilerini engellemek için bu ilaçlar ile birlikte atropin karıştırılarak verilir. Solunumun dönmesi gecikirse, böbreklerden atımda bir sorun olduğu düşünülerek, hastaya  iyi bir yapay solunum  uygulanarak  sabırla solunumun geri dönmesi beklenmelidir.
Uygulama dozu; 0.1-0.6 mg/kg iv kullanıldığında 2-3 dakika içinde ekstremite kas parazisinden endotrakeal entübasyona kadar geniş bir açıda gerekli olan gevşeme sağlanabilir. im kullanımda 5-8 dakikada maksimum etki elde edilebilir. Oral olarak verildiğinde ince barsaktan emilmektedir. Bu yol ile iv dozun 50 katı vermek gereklidir. im kullanımda hyoluronidaz ile birlikte verilir. Etki süresi uzun olan bu ilaç eskiden spastik paralizilerde kullanılıyordu. Genel anestezik ilaçlar gereksinim duyulan dozu azaltırlar.Ekstremite kaslarında etkisi 20-25 dakika kadar sürer.Klinik anestezide 40-60 dakikadan önce (hastanın ve anestezinin durumuna göre) ek doz verilmemesi uygundur. Ek doz verilmesi gerektiğinde ilk dozun 1/5 i yeterli etkiyi sağlamaktadır.Etkisi volatil anesteziklerle uzar,potansiyelize olur.Alkalozda etki süresi kısalır.
Kardiyo-vasküler sisteme etkisi;alışılagelmiş  tüm tedavi yöntemleri ile yanıt alınamayan ventriküler fibrillasyon olgularında, 15-30 mg d-tubokürarinin bu fibrillasyonu düzelttiğini saptayan Dowdy ve arkadaşları(1965), bu etkinin myokarda doğrudan etkili antiaritmik etki olup olmadığını saptayamadılar, ancak kinidin’e benzer bir şekilde kasılma gücünde azalmaya neden olduğu düşünülmektedir.
Yapılan hayvan deneyleri, santral sinir sisteminde ,periferik  sinir-kas ileti bloğu yapmaya yetecek dozlardaki kürarın solunum merkezinde  depresyon yaptığını göstermiştir.
          İskelet kaslarına olan etkisi şu sıra ile görülür;göz kasları, yüz kasları , ekstremite  kasları, çene kasları,gövde kasları, interkostal kaslar, diyafragma .
Karaciğer ve böbreklere etkisi; Böbrekler ve safra yolları ile atılmasına karşın her ikisine de etkisini gösteren işaretler yoktur.Böbrek yetersizliğinde safra yolları ile atılmaktadır.Karaciğer hastalıklarında daha yüksek dozda kullanılmaya gereksinim duyulur.
Uterus ve plasenta bariyeri; uterus düz kaslarına etkisi yoktur.Plasentadan kesinlikle geçmemektedir.
Volatil anesteziklerle etkileşmesi; Sinir kas iletimini bozan, postsnaptik membranı duyarsızlaştıran halothan anestezisi ile potansiyelize olmaktadır.Eter anestezisi de postsnaptik aktiviteyi deprese etmesi, kas lifinde Na+ ve K+ iyonlarının transferini yavaşlatması nedeni ile  d-tübokürarin etkisini potansiyelize etmektedir. Ancak daha çok medulla spinalisteki iletim mekanizmasında depresyona neden olarak etkili olmaktadır.
 

b.Dimethyltubocurarineiodür(Metocurarine)Dimethyltubocurarine

   chlorur(Mecostrin),

           İlk kez 1948 de kullanılmıştır.Trimetilli kürar derivesi olup onun iki katı etkinliğindedir. Kürardan daha az ganglion blokajı ve histamin salımına neden olur.
         0.2-0.3 mg/kg doz kullanıldığında 3-5 dakikada başlayıp 80-100 dakika süren bir etki elde etmek olasıdır. Atılımı büyük ölçüde böbreklerden yapılır.
 

c . Gallamine triethiodide “Flaxedil”,

           1947 de Bovet tarafından sentetik olarak elde edildi. 1948 de klinik anesteziye girdi. Gallamine günümüz anestezi klinik pratiğinde  kullanılmamaktadır
         Fiziksel ve kimyasal özellikleri; Tri-benzene triethiodide(beta- diethylamine ethoxyl)dir. Sentetik non-depolarizandır.Molekül ağırlığı 891, erime noktası145-150 C derecedir.Beyaz amorf tozdur. ml de 40 mg olan 2 cc lik ampullerde ambajlanmıştır. Stabil bir yapısı olup tiyopentan ile de karıştırılabilir.
         Farmakolojik etki, d-tübokürarin gibi postsinaptik membranda non-depolarizasyon  bloğu yapar.
Kardiyovasküler etkisi; vagal blok etkilidir.Sistemik kan basıncını artırır.Kalp dakika hacmini artırır.Bu özelliği nedeni ile halothan ile birlikte kullanılmasında yarar vardır.
         Santral sinir sistemine etkisi,hayvanlarda intratekal verilmesi konvülsiyonlara neden olmuştur,insanlardaki etkisi bilinmemektedir.
         Kalpte post-ganglionik sinir sonlarında atropine benzer vagal blokaj ile taşikardiye neden olur.
         Karaciğer ve böbreklere etkisi; Etkisi yoktur. İndirekt olarak karaciğerin kolinesteraz yapımı üzerine hafif bir inhibisyon etkisi bulunmaktadır.İdrarla değişmeden atılması nedeni ile böbrek fonksiyonlarının bozukluğu durumlarında uzayan paralizinin nedenini oluşturmaktadır. Etkisinin bitimine doğru antikolinesterazlar(neostigmin,edrofonyum,pridostigmin) ile uyarı iletiminin başlamasının hızlandırılması olasıdır.Antikolinesteraz etkisinin erken kalkması durumunda “rekürarizasyon”  ile karşılaşılabilir. Böbrek fonksiyonlarını zayıflamış olan hastalarda kulanılmamalıdır.
         Histamin deşarjına az da olsa neden olabilmektedir.Uterusa etkisi yoktur. Plasentadan geçer.           Detoksikasyonu ve atılımı; % 15-40 oranında yıkıma uğrar, ortaya çıkan hidroksi metabolitide kendisi gibi ancak yarı gücü etkisinde etkili olmaktadır. %80 i böbreklerle atıldığından böbrek hastalarında kullanılmamalıdır.Eğer yanlışlıkla kullanılmış ise etkisi uzar bu etkisi de diürez veya dializ ile ortadan kaldırılabilir.
          Kullanılması: iv yolla kullanılır.
         Dozaj; solunumu da içine alan total vücut gevşemesi için1-2 mg/kg yeterli olmaktadır. 15-40 dakika süren etkiye sahiptir.
         .                 
 

d . Alcuronium chlorur(Diallyl nortoxiferine,Alloferin),

           İlk kez 1961 de kullanılmıştır.Kürar alkoloidi olan toksiferinden elde edilen yarı sentetik bir maddedir.Işık ve hava ile temasta bozulur.Dozu erişkinde 0.2 mg/kg, çocukta  0.125- 0.2 mg/kg dır. 20-40 dakika kadar etki süresi vardır.Kürardan 2-3 kat daha güçlüdür. Büyük dozlarda kullanıldığında geri dönüşte gecikme beklenilmelidir.
         Plasentadan önemli miktarlarda geçmez.Albumine bağlanması nedeni ile, plasma albumin miktarının artması alkuronyum gereksinimini de artıracaktır.Nadiren anaflaktik reaksiyona neden olabilir. Kan basıncında hafif düşme yapabilir.
         İdrarla değişmeden atılır.Böbrek yetersizliğinde kullanılmamalıdır.
 

e . Pankuronium bromide “Pavulon”,

         1964 de Hewett ve Savege tarafından  steroid çalışmaları sırasında, sentetik olarak elde edilmiştir. 1967 de Baird ve Reid tarafından klinik anestezi uygulamalarında kullanılmaya başlanılmıştır.
         Fiziksel ve kimyasal özellikleri, 3-beta,16  betadipiperidine-5 alfaandrostane-3 alfa,17 beta-dioldiacetate dimethobromide’dir.215 C derecede dekompoze olarak erir . Tadı acı,kokusuz, beyaz kristal tozdur. ml de 2 mg pankuronyum içeren ampul formunda piyasada bulunmaktadır. Halen uzun etkisi ile uygun operasyonlarda non-depolarizan kas gevşetici olarak klinik anestezi pratiğinde yerini korumaktadır.
         Farmakolojik etkisi,steroid yapısında olmasına karşılık hiçbir steroid özelliği olmayan,sinir kas kavşağında non-depolarizan etkili kas gevşeticisidir.
         Kardiyovasküler etkisi, tansiyona etkisi yoktur.Pozitif kronotrop ve inotrop etkisi vardır. Vagal blokaj,ganglion blokajı ve kalpteki muskarinik reseptörlerin blokajı ile kalp hızı ve  kan basıncı artar. Bu etkileri nedeni ile hipovolemi, şok ve yüksek riskli hastalarda güvenle kullanılabilir.Ancak hipertansif, adrenogenital sendrom, feokromasitoma veya böbrek hastalığı ,sabit kardiak output veya kalp yetmezliği olanlarda kullanılmamalıdır.
         Santral sinir sistemine etkisi; kan-beyin bariyerini ve  plasentayı geçmez, histamin açığa çıkarmaz.
         Karaciğer ve böbreklere etkisi; Kısmen değişikliğe uğramadan böbreklerden atılmaktadır.Metabolizması tam olarak bilinmemektedir. Böbrek fonksiyonlarında sorunu olan hastalarda kullanılmamalıdır. Ciddi karaciğer bozukluğu olanlarda  herhangibir etkisi olduğu bildirilmemiştir.KC fonksiyon bozukluğu olanlarda daha yüksek dozlara gereksinim duyulur.
         Plasentayı önemsiz miktarlarda ve diffüzyonla geçer.Klinik dozlarda plasma histamin düzeyinde artışa neden olmaz. Bazı hastalarda tükrük sekresyonunda artışa ve boyun çevresinde kızarıklık ve terlemeye neden olabilir.
         Uygulaması; iv yoldan uygulanmaktadır, apne oluşturmak için 4-6 mg, endotrakeal entübasyon için 8-10 mg yeterli olmaktadır.Dozu 0.1 mg/kg olarak hesaplanabilir. im yolla da kullanılabilir ancak istenilen düzeyde güvenli değildir.
         Etki süresi, 3-5 dakikada başlayıp 60-120 dakika kadar sürer. Kas gevşekliğinin sürdürülmesi istendiğinde ilk dozun beşte biri yada onda biri yeterli olabilir.
         iv verildikten sonra hızla motor son plakta etkisi başlayan pankuronyum kısmen karaciğerde(%15-40) hidroksi metabolitlerine yıkılır. 3-hidroksi metaboliti aslının %50 si kadar etkilidir. Kalan kısım safra ve idrar yollarından değişikliğe uğramadan atılır.
         Kolinesteraz inhibitörü olarak, neostigmin(Prostigmin) yada pridostigmin(Regonol) kullanılabilir.

 

f . Fazadinium(Fazadon, AH 8165)        

           1972 de kullanılmaya başlanılmış hızlı etki etme şekli ile suksinilkolin benzeri olduğu ileri sürülmüş ancak anestezi pratiğinde güncellik kazanamamıştır. Güçlü vagolitik etkisi her zaman taşikardiye neden olmaktadır. 1-1.5 mg/kg dozunda kullanılabilir.Bu dozlarda kullanılması ganglion blokajına neden olarak  hipotansiyona yol açar.Bu ilaç insanlarda hiç metabolize olmadan , hiç değişikliğe uğramadan idrar ile atılmaktadır.
 

g . Vecuronium bromide “Norcuron””Org NC 45

           1971 yılında Karis ve arkadaşları tarafından sentez edilmiştir. Pankuronyumun 2 beta  monoquaterner anoloğu, orta etki süreli,  non-depolarizan kas gevşeticisidir .
Pankuronyumun yapısında değişiklikler yapılarak elde edilen bu sentetik kas gevşeticisi pankuronyumun etkisinin yarısı veya üçtebiri kadar etki süresine sahip olmasına karşın gücü eşit veya fazladır.Kümülatif etkisi çok az olup, uyanma süresini yaşlılarda ve çocuklarda biraz uzatmaktadır. Bunun yanında pankuronyumun istenmeyen yan etkilerini bu ilaçta görmemekteyiz. Sitrat-fosfat  tamponunda liyofilize olarak ampül formundadır. 4 mg lık bu madde eriticisi ile sulandırılarak kullanılmaktadır. Ganglion blokajına neden olmamakta, histamin deşarjı yapmamaktadır.Böbrek yetersizliği olgularında etkisi uzarken,karaciğer bozukluklarında daha yüksek doz gerekebilir. Kardiyovasküler etkisi bulunmamaktadır.
         Nöromusküler hastalık, aşırı şişmanlık ve poliyomiyelitis sonrası dikkatli kullanılmalıdır. Doğumda, yeni doğanın kas tonusuna etki etme olasılığı nedeni ile önerilmemektedir.Eliminasyon yarı ömrü pankuronyumun yarısı kadardır. Böbrek yetersizliği olgularında etkisi normal böbrek fonksiyonuna sahip olgulara göre biraz daha uzundur.Ancak vekuronyumun karaciğer hastalığı olan olgularda etki süresi ve eliminasyonu daha uzun olmaktadır.
         Kullanılması; iv yol ile olup, 0.08-0.1 mg/kg  miktarında kullanıldığında 90 ile 120 saniye arasında entübasyon yapma olanağı sağlayacak düzeyde kas gevşemesi sağlar. 20-30 dakika etki süreli olan ilacın birikme özelliği yoktur.Etkisi kendiliğinden kalkar.
         Detoksifikasyon ve atılımı; pankuronyuma benzer bir yolla hidrolize olduğu sanılmaktadır. % 20 si böbrekler ile % 12 si ise safra yolları ile atılmaktadır. Gerektiğinde antikolinesteraz olarak neostigmin,  atropin ile birlikte, iv yol ile kullanılabilir.
 

h . Atracurium besylate “Tracrium””BW 33A”

         Dimethyltubocurarine’e  benzeyen, orta etki süreli, etkisinin sonlanmasında  karaciğer ve böbrek fonksiyonlarına bağlı olmayan, selektif, kompetitif, sentetik bir non-depolarizan kas gevşeticidir.Açık formülü, 2,2(3,11-dioxo-4,10-dioxatrideca methylene)-bis(2-methyl-1,2,3,4-tetrahydropapaveriniumbenzensol phonate) yapısında  dır. 
         En önemli özelliği vücuttaki yıkımının nonenzimatik bir inaktivasyon şeklinde olmasıdır.1851 de tanımlanmış olan,uygun pH ve ısıda gelişen spontan bir dekompozisyon şekli olup Hofmann eliminasyonu adı verilmektedir.
         10 mg/ml madde içeren 2.5 ve 5 ml lik ampul ambalajında asidik enjeksiyonluk solusyonda stabildir. iv kullanılmakta olup, dolaşımda plasma pH sında Hofmann eliminasyonu olarak adlandırılan non-enzimatik bir reaksiyona girer.Sonunda  Laudanosine maddesine değişir.Laudanosine  kan-beyin bariyerini geçen ve vücuttan yavaş atılan bir üründür.Diğer bir kısmıda enzimatik yolla ester hidrolizi ile inaktive edilir.Bu şekilde böbrek ve karaciğer fonksiyonlarından bağımsız olarak yıkılmaktadır . Karaciğer fonksiyon bozukluğu olanlarda etki ve süresinde artma olmaz Hiperventilasyonun neden olduğu kan pHsındaki artış yıkımını artırması nedeni ile etki  süresinin kısalmasına neden olabilir.
Uygulanması; iv yolla uygulanır. Başlangıç dozu olarak verilen 0.3-0.6 mg/kg 1-2 dakikada başlayan kas gevşemesini, 15-35 dakika sürdürür.Kas gevşemesini sürdürmek için  verilecek olan 0.1-0.2 mg/kglık ek dozlar yeterli olmaktadır.İnfuzyon şekli ilede kullanılabilen atrakuryumun bu kullanım şekli için 0.3-0.6 mg/kg/bolus uygulamasından sonra 0.3-0.6 mg/kg/saat hızında sürekli infüzyon şeklinde uygulanabilir.İnfuzyona son verildiğinde,bolus uygulama sonrasında olduğu gibi geri dönüş hızlı ve kolay olarak gerçekleşir.Volatil anesteziklerle potansiyelize olmaktadır.
Belirgin bir kardiyovasküler etkisi yoktur.Ciltte kızarıklık ve döküntüler olabilir.Hızlı verilmesi histamin deşarjına neden gösterilmektedir.Hızlı ve yüksek dozlarda verilmesi histamin salımına bağlı hipotansiyonun nedeni olmaktadır.
Atropin ile premedike edilmemiş hastalarda operasyon sırasında ağır reflex bradikardiye neden olabilmektedir.
Böbrek yetersizlikli yada anefrik olgularda kullanılabilir.Plasentadan önemsiz düzeylerde geçmektedir, bu nedenle sezaryen ile doğanlarda atraküryuma bağlanabilecek etki saptanmamıştır.Herhangi bir intraoküler etkisi yoktur. Atipik kolinesterazlı hastalarda seçilecek ajandır.
Metaboliti olan Laudanozin’in kan beyin bariyerini geçerek stimüle edebileceği yönünde fikirler vardır.
Hofmann eliminasyonu ile yıkılmasına, etkisinin hızla kalkmasına karşılık gerekirse antikolinesteraz olarak neostigmin, atropin ile birlikte kullanılabilir.
 

ı . Pipecurium bromide(Arduan)

           Steroid yapıda, pankuronyumun bir analogudur.Macaristan’da geliştirilmiştir.4 mg madde içeren ampullerde bulunmaktadır. 2 mg/ml olarak sulandırılarak kullanılır. Hazırlanan solusyon soğutucuda 24 saat saklanabilir.Başka bir ilaçla karıştırılmamalıdır.Potensi pankuronyuma göre 1.5 oranda güçlüdür, farklı olarak vagolitik etkisi önemli oranda az olup, taşikardi yapmaz ve kan basıncı üzerine belirgin bir etkisi yoktur.
         Metabolizma ve eliminasyonu pankuronyuma benzer.24 saatte %37-38 i idrarla değişiklik olmadan,  %4 kadarı 3-deasetilpipecurium olarak itrah edilir.Hayvan çalışmalarında %77 sinin böbrekler, %4.5 inin safra yolu ile itrah edildiği saptanmıştır.Renal yetersizliği olan olgularda etkisi uzamaktadır. Hepatik eliminasyonu minimaldir.
         Plasentayı geçmemektedir.
         Enfluran tarafından potansiyelize edilir.Serum kolinesterazını reversibl olarak inhibe eder.
         Entübasyon için gerekli dozu 0.08-0.1 mg/kg dır,iv kullanımdan 2.5-3 dakika sonra yeterli gevşeme sağlanmaktadır.Bu doz yaklaşık 80- 120 dakika civarında kas gevşemesi sağlamaktadır.Suksinilkolin ile entübe edilmiş olgularda gerekli olan doz daha düşük olarak yeterli olur; 0.05 mg/kg., devamında bu dozun %25 i 40-50 dakikada bir yinelenebilir.Potent inhalasyon anesteziklerinden isofluran , enfluran  kullanılanda ve şişman   olgularda, etki süresinin uzamasına neden olunduğu için, dozu dahada düşük tutmada yarar vardır(1/6-1/8).Halotanda ise etkisi olmadığı bildirilmiştir.Nörolept anestezide de etkisi uzamamaktadır.
Etkisinin uzun olması ve kardiyovasküler yan etkilerinin bulunmaması nedeni ile kardiyak cerrahide ve non-kardiyak cerrahi uygulanacak kardiyak sorunları olan hastalarda  uygun kas gevşetici  olmasını sağlamıştır.
         Nöromüsküler blok yapıcı etkisi metabolik asidoz ve metabolik alkolozda artmakta respiratuar alkolozda %10 azalmaktadır.
         Rezidüel etkinin revers’ünde neostigmin yeterli etkiyi sağlamaktadır.
 

j . Doxacurium (Nuromax, BW A938U)

           Yeni kas gevşeticilerdendir.Uzun süreli kas gevşemesi sağlar.Emniyet marjı geniştir. Benzilezoqunolinum bileşeğidir.1 mg/ml madde içeren 5ml lik flokanlarda kullanımdadır.Oda ısısında  saklanır.Diğer ilaçlarla karıştırılmamalıdır.
0.05 mg/kg lık iv  dozu  3-5 dakika içinde entübasyon için gerekle kas gevşemesini sağlar. 100 dakika süren bu kas gevşemesinin idamesi gerekli ise 60 dakikada bir 0.005 - 0.01 mg/kg lık dozun yinelenmesi gerekecektir.Suksinilkolin ile entübe edilmiş ise  bu dozları % 50 oranında azaltmak uygun ve yeterli olacaktır.
İnsanlarda çok az veya hiç metabolize olmadığı, değişmeden safra ve idrarla atıldığı bildirilmektedir.İdrarla %30 kadarı  atılmaktadır.Renal yetersizlikte plasma klirensinin azalması eliminasyon yarı ömrünü uzatmaktadır.Hepatik ve renal yetersizlikte ilacın etkisinin başlaması ve bloğun derecesinin normale göre fark göstermemesine karşın etki süresinde uzama görülmektedir.Renal yetersizliği olanlarda normal etki süresi 66 dakikadan 120 dakikaya kadar uzayabilmektedir.
Potensi yönünden pankuronyumdan 9 kez daha kuvvetlidir.Doz artırılması ile etkisinin başlama süresi arasında doğru oranlı bir etkileşim vardır. Ancak yeterli kas gevşemesi için doza bağımlı olarak 10-3.5 dakika arasında bir süre gerekli olduğundan entübasyon için uygun ajan olarak kabul edilmemektedir.
Kardiyovasküler sistem üzerine etkisi çok az yada hiç yoktur.Histamin salımına neden olmamaktadır.
Çocuklarda etkin doz erişkinlere göre daha yüksektir.Etkinin başlama  süresi ve klinik etki süresi ise daha kısadır.Bunun nedeni,çocuklarda kardiyak out-put’un daha fazla olması ve redistrübisyonun hızlı olması ile açıklanabilir.Yaşlılarda ise bloğun etki süresi daha uzun ve değişken bulunmuştur.
 

k . Mivacurium “Mivacron”” “BW B1090U”

         Mivaküryum (BW B1090U) 1988 de klinik kullanıma girmiş, yeni non-depolarizan kas gevşeticilerdendir.Kimyasal olarak benzilisoqunolium’dur.Plasma psödokolinesterazı tarafından hızla hidrolize edilir.Çok az miktarda asetilkolinesteraz tarafından metabolize edilmektedir . Plasmadaki mivakuryum miktarı, metabolizmasını doğrudan etkilemektedir.Plasmadaki düzeyi arttıkça yıkım da o kadar hızlı olmaktadır.Buna karşın artırılan doz etki özellikleri ile ilgili pek bir değişikliğe neden olmaz Atipik  psödokolinesterazı olanlarda yıkılması azaldığından etkisi uzamaktadır..   Metabolitleri quaterner aminoalkol, monoester ve dikarboksilik, idrar ve safrada bulunur,inaktiftirler. Karaciğerde çok az yada hiç metabolize olmazlar ancak karaciğer yetersizliklerinde etki süresi ve iyileşme zamanı normalin üç katıdır.Bunda, karaciğer yetersizliği nedeni ile plazmakolinesteraz aktivitesinin azalması rol oynar.
         0.2 mg/kg  mivakuryum 2 dakika içinde entübasyon için gerekli kas gevşemesini sağlamaktadır.Etkisi yaklaşık 20-30 dakika sürer. 0.2 mcg/kg/dakika dozu ile infüzyon olarak uygulanabilir.
         İnaktivasyonu için böbrek fonksiyonuna gereksinim olmaması, kısa etki süresine sahip olması böbrek yetersizliği olan olgularda uygun kas gevşetici olma özelliğini sağlamaktadır.Böbrek yetersizlikli hastalarda etkisinin biraz uzaması, bu olgularda plasma kolinesteraz düzeylerinin düşük olmasına bağlanmıştır.Bu uzamış etkiye karşın  bu olgularda mivakuryum yinede güvenir bir ajan olma özelliğini korumaktadır.Mivakuryum, atrakuryum ve vekuronyumdan daha kısa süreli etki göstermektedir.Dekürarizasyona gerek olmamasıda diğer bir olumlu yönüdür.Ancak antikolinesterazlada(neostigmin 0.04 mg/kg ile 11 dakikada,endofonium) iyileşme olasıdır. Atipik plasmakolinesterazı olan hastalarda mivakuryum yada suksinilkolin kullanılması halinde uzayan bloğun çözülmesinde  bütirilkolinesteraz yararlı olabilir.
         Myastenia gravis hastalarında entübasyon dozunun 1/5 ve tekrarlanan 15mikrog/kg dozlarında, timektomi yapılan hastalarda güvenle kullanılabilir.Nöroleptik  malign sendromda suksinilkoline alternatif olabileceği, ikinci doza karşı sensitivitenin olmadığı, rokuronyum ile kombine kullanıldığında sinerjik etki oluşturduğu bildirilmektedir.
         Kardiyovasküler etkisi minimaldir.
         Laringospazmı çözmek gerektiğinde yada normal entübasyon için im verildiğinde yeterli sonuç alınamamaktadır.Bu durumlarda suksinilkoline alternatif oluşturmamaktadır.
  

l . Rocuronium bromur (Esmeron,Zemuron)

           Steroidal non-depolarizan kas gevşeticidir.Kimyasal olarak vekuronyumun 3-Hidroxy metabolitinin bir derivesidir.Vekuronyumdan 7-8 kez daha zayıftır.Ancak yapısal özelliği nedeni ile etki süresi ve eliminasyonunda farklılık olmamaktadır.
         Rokuronyumun etki süresi orta derecededir. Metabolizması ve eliminasyonu karaciğer ve böbrekler yolu ile olmaktadır.Hayvan çalışmalarında daha çok safra yollarının(%75) kullanıldığı gösterilmiştir.Metaboliti, 17-desasetilrocuronium ’un  potensi rocuronyumun 1/5 i kadardır. Rokurunyumun potensi asit ortamda ve hipotermide (27 C derece) arttığı bildirilmiştir.
Büyük dozlarda vagalitik etkisi olan rokuronyum çocuklarda ve yaşlılarda etki farklılığı göstermektedir.
Rokuronyum, halothan ve fentanil uygulanan anestezide kardiyovasküler sisteme etkisi olmamaktadır.Artırılan dozlarda  kalp hızında hafif artış yapmasına karşılık histamin salımına neden olmadığı  bildirilmiştir.Sezaryen olgularında 0.6 mg/kg rokuronyumun anne ve bebekte kardiyovasküler sistem üzerine yan etkisi olmadığı, apgar ve nöroadaptif kapasite skorunu etkilemediği ve bu dozun sezaryende güvenle kullanılabileceği önerilmektedir.      
         Karaciğer hastalıklarında ilacın eliminasyon yarı ömrü uzayıp klinik etkiside uzamış olmasına karşılık renal yetersizlikte ve renal transplantasyonlu hastalarda farklılığa neden olmamaktadır.
         Entübasyon için uygun doz 0.6 mg/kg kullanıldığında 60-90 saniyede iyi-mükemmel entübasyon koşulu oluşmaktadır.Bu kas gevşemesi 25-30 dakika sürmektedir. Doz 0.9-1.2 mg/kg a çıkıldığında etki süksinilkoline benzer tarzda hızlı olarak görülmektedir (75/55 saniye),ancak etki süresinin uzaması söz konusu olmamaktadır. Kontinu infüzyon dozu 0.45 mg/kg bolus dozu takiben T1 de %90 blok yapacak doz, 5.72 microg/kg/saat, verilmektedir. Çocuklarda entübasyon için kullanılacak dozun erişkinlerde olduğu gibi 0.6 mg/kg olarak alınması yeterli kas gevşemesi sağlamaktadır.İdame dozu başlangıç dozunun ¼ üdür.
Rezidüel bloğun kaldırılmasında neostigminin kullanılması olasıdır.

 

m . Cisatracurium “51W89, Nimbex”

           Rokuronyumdan sonra piyasaya çıkan, ikinci, yeni orta etkili depolarizasyon oluşturmayan kas gevşeticidir. Atrakuryumun stereoizomerlerindendir(atrakuryum karışımının %15 ini oluşturan cis cis izomeri).Geniş bir doz aralığı  (0.05-0.4 mg/kg) n da, histamin salımı ve hemodinamik değişiklikler oluşturmamaktadır.Bu ilaç atrakuryumdan 3-4 kat daha güçlüdür.
         Hofmann degradasyonu ile parçalanmaktadır. Klirensi ve eliminasyon yarılanma ömrü atrakuryum gibidir.
         Farmakodinamik ve farmakokinetik özellikleri son organ hastalığı yada yaşlılıktan etkilenmemektedir.
  

n . ORG9487

           Aminosteroid yapıda kas gevşetici bir ilaçtır.Henüz kilinik denemeleri sürmekte olan bu ilacın ED90, 1.3 mg/kg dır.Hızlı etki başlangıçlı ve kısa süreli olduğu açıklanmıştır.Histamin salımına neden olduğunu belirten bulgular ile karşılaşılmıştır.
         Hakkında yeterli bilgi olması için geniş çalışmalara gereksinim duyulmaktadır.
  

Non-depolarizan bloğun geri dönüşümü

  Non-depolarizan bloğun ilaçla kaldırılması hedeflendiğinde, asetilkolinin sinaptik aralıkta, kolinerjik reseptörlere bağlanabilmeleri için kas gevşeticilerle rekabete girebilecek düzeyde yoğun olması gerekmektedir.Bunu sağlayabilmek için aralıkta asetilkolini parçalayan asetilkolinesteraz enziminin inhibe edilmesi hedeflenir.Bu sağlandığında, asetilkolin kas gevşeticilere rağmen reseptörlere ulaşabilecek gücü elde edebileceği konsantrasyona ulaşır.
Polimerik bir protein olan asetilkolinesteraz,asetilkolini ester bağının hidrolizi sonunda parçalayarak kolini ayırır.Daha sonra bir su molekülü asetillenmiş enzimle reaksiyona girerek asetik asitin ayrılmasına neden olur. Bu işlemin durdurulması için asetilkolinesteraz enzimini inhibe eden ilaç Afrika kabilelerinin büyücülük törenlerinde kullandıkları zehirden elde edilmiştir.1925 yılında kimyasal yapısı anlaşılan bu zehir fizostigmin(eserin)dir. Daha sonra neostigmin, piridostigmin ve edrofonyum adlı, ayni etkiyi sağlayan maddeler sentez edilmiştir Bu son 3 antikolinesteraz genellikle anestezide(halen neostigmin kullanılmaktadır) non-depolarizan kas gevşeticilerin reversinde kullanılmaktadır. Bu bileşikler asetilkolinin hidrolizine benzer bir mekanizma ile , asetilkolinesterazın aktif bölümleriyle birleşerek stabil bir ara ürün oluştururlar. Bu ürünün yarılanma ömrü 30 dakika kadardır.
Antikolinesterazların metabolize oldukları organ olasılıkla karaciğerdir. Bu ilaçların büyük bir çoğunluğu da idrar ile itrah edilirler.Böbrek hastalarında itrah azalmasına karşılık antikolinesteraz enziminin klirensindeki azalma kas gevşeticilerin klirensinin azalmasından daha fazladır.Bu durum sonunda da kas gevşeticiler ,vücutta antikolinesterazlardan daha az süre ile kalmaktadırlar.
Antikolinesteraz ilaçların kullanılma zamanı, kas gevşeticilerin son dozunun normal etki süresini aşmasından sonra olmalıdır.Geri dönüşün başlamış olması yada periferik sinir sitimülatörleri ile saptanmış olması gereklidir.
Eğer non-depolarizan ilaçtan önce depolarizan ilaç kullanılmış ise öncelikle bu depolarizan kas gevşeticinin etkisinin tamamen kalkmış olduğunun saptanması gereklidir. Aksi halde non-depolarizan antagonistleri depolarizan kas gevşeticilerin etkilerini güçlendireceklerdir.
Neostigmin+atropin kullanılması sonrasında aritmiler ve dolaşım durması bildirilmiştir.Dolaşım durması kalbin neostigmin tarafından muskarinik uyarılması ile ve birlikte kullanılan atropin miktarının azlığına bağlanmıştır. İki ilacın birlikte kullanılması sırasında önce etkisi başlayan atropine bağlı olarak belirgin bir taşikardi ile karşılaşmak olasıdır.Buna ek olarak aritmilerde sık olarak görülmektedir.Bunun nedeni ilaçların ayrı ayrı etkilerinden olabileceği gibi ikisinin birlikte etkisinden de olabilir.Glikopirolat’ın atropin yerine kullanılmasında ise bu sorunlar ile karşılaşılmamaktadır.
Non-depolarizan kas gevşeticilerin etkisinin kalktığını, nöromüsküler iletimin yeterince geri geldiğini gösteren bulguları şu şekilde özetleyebiliriz:
         Klinik,
         Solunumla ilgisiz parametreler,
                   Gözleri geniş açabilmek,
                   Dili devamlı ağız dışında tutabilmek,
                   Elle kavramayı devam ettirebilmek,
                   Başı enaz 5 saniye süre ile yukarıda tutabilmek,
                   Etkili bir şekilde öksürebilmek.
         Solunumla ilgili parametreler,
                   Yeterli tidal volüm,
                   En az 15-20 ml/kg vital kapasite,
                   20-25 cmH2O değerindeki negatif basınç sağlayan inspirasyon gücü.
         Uyarılmış cevaplar,
                   Tek seğirmenin kontrol yüksekliğine dönmesi,
                   Yüksek frekansta stimülasyona karşı devamlı tetanik cevap alınması,
                   Dörtlü uyarı oranının % 75’in üzerine çıkması.

10 Nisan 2011 Pazar

Prostat Nedenleri ve Tedavi Yöntemleri

İdrar şikayetleriniz varsa mutlaka doktora başvurun. Prostat bezi 35 yaşından sonra giderek büyümeye başlıyor. Eğer büyümeyle birlikte sık idrar çıkma, gece sık tuvalete kalkma, acil idrar yapma hissi gibi şikayetler de ortaya çıkıyorsa tedavi şart.
 Çünkü prostat büyümesi böbrek yetmezliğine kadar varabilen ciddi sorunlara yol açabiliyor Prostat Nedir? Prostat dokusu, her erkekte bulunan bir seks organıdır. Çocuk yapımıyla direkt ilgili bir bezdir. Mesane boynunda yer alan bu bez, yaşla beraber büyüyerek bulunduğu bölgeyi daraltır ve mesaneden dışarı doğru rahatça gidebilecek olan idrar aynı rahatlıkla dışarı atılamaz. Bunun sonucunda hastalıkla ilgili belirtiler ortaya çıkmaya başlar. Prostat ne zaman büyümeye başlar? Prostat bezindeki büyüme 35?li yaşlarda başlar ve ölene kadar devam eder. 50 yaş üzerindeki erkeklerin yüzde 50?sinde iyi huylu prostat bezi büyümesi ortaya çıkar. Prostat büyümesinin sebebi tam olarak bilinmiyor. Ancak prostat bezi, testosteron (erkeklik hormonu) uyarısına duyarlı olduğu için prostattaki büyümenin yaşla değişen hormonal duruma bağlı olduğu sanılıyor. Büyümeye yol açan asıl neden testosteron miktarındaki artmaya bağlı değil. İlerleyen yaşla beraber testosteron düzeylerinde düşüş gözleniyor. Bu nedenle prostat büyümesi, bu bezdeki testosteron reseptörlerinin sayısnın yaşla artmasına bağlanıyor. Prostatın iyi huylu büyümesini prostat kanseriyle karıştırmamak gerekir. Her ikisinde oluşum mekanizması farklıdır, fakat yüzde 15 oranında ikisi beraber bulunabilir. Ne tür belirtilere yol açar? İyi huylu prostat büyümesi genellikle yavaş gelişir ve uzun süre önemli sorun çıkarmayabilir. Bu hastalarda idrar yapmayı hemen başlatamama ve bekleme, idrar akım hızının yavaş olması, idrar kalınlığının azalması, mesaneyi tam boşaltamama hissi, kesik kesik idrar yapma gibi belirtiler görülür. Ayrıca sık idrar çıkma, gece sık tuvalete kalkma, çok acil idrar yapma hissi, idrar kaçırma, ileri olgularda idrarın tam olarak tutulması ortaya çıkabilir. Başka sağlık sorunlarına yol açabilir mi? Evet. Hastalık ilerlediğinde idrar atılmadığı için böbreklerde önceleri şişme ve büyüme meydana gelir. Bunun sonucunda, idrarın basıncıyla böbrek dokusu erir. En son safhada ise böbrek dokusu çok fazla incelerek balon gibi şişer. Fonksiyonunu kaybettiği için atması gereken zararlı maddeleri atamaz. Kanda ürenin yükselmesi ile böbrek yetmezliği oluşur. Orta yaş ve üzerinde bu şikayetler varsa mutlaka bir üroloji uzmanına müracaat etmek gerekir. Prostat teşhisi nasıl konur? Makattan yapılan prostat muayenesi, prostat kanser tarama testi olan PSA düzeyi, ultrasonografi ve ?üroflovmetri? denilen işeme testiyle prostat büyümesinin teşhisi konulur. Muayene ve tetkikler neticesinde prostat büyümesinin iyi veya kötü huylu olduğu büyük ölçüde anlaşılabilir. Prostat kanseri şüphesi olursa prostat biyopsisi . yapılarak kesin tanı konulabilir.

Migren

Migren nörolojik, gastrointestinal ve otonomik değişikliklerin çeşitli kombinasyonları ile karakterize primer epizodik bir başağrısı bozukluğudur. Tanı, başağrısının özellikleri ve birlikte bulunan semptomlara dayanır(26)(1). Fizik muayene, nörolojik muayene ve labaratuar testleri genellikle normaldir ve diğer nedenlerin dışlanmasında önemli bir yer tutar. Başağrısı bozuklukları için ilki 1988’de yayınlanmış olan Uluslararası Başağrısı Derneği’nin (IHS) son olarak 2004 yayınlamış olduğu “The International Classification of Headache Disorders”
MİGREN BAŞAĞAĞRISI
Migren nörolojik, gastrointestinal ve otonomik değişikliklerin çeşitli kombinasyonları ile karakterize primer epizodik bir başağrısı bozukluğudur. Tanı, başağrısının özellikleri ve birlikte bulunan semptomlara dayanır(26)(1). Fizik muayene, nörolojik muayene ve labaratuar testleri genellikle normaldir ve diğer nedenlerin dışlanmasında önemli bir yer tutar. Başağrısı bozuklukları için ilki 1988’de yayınlanmış olan Uluslararası Başağrısı Derneği’nin (IHS)  son olarak 2004 yayınlamış olduğu “The International Classification of Headache Disorders” (
ICHD-II-2004) tanı kriterleri kullanılmaktadır.
EPİDEMİYOLOJİ
            Migren prevelansı yapılan çalışmalarda tüm popülasyonda yaklaşık %12 bulunmuştur (27)(4). Yine yapılan bir çalışmada, kadınların %17.6’sında ve erkeklerin %6’sında migren saptanmış ve çalışma on yıl sonra tekrarlandığında oranlar benzer saptanmıştır (%18.2 kadın, %6.5 erkek)(28)(6). Migren prevalansı yaş, cinsiyet, ırk ve gelir ile değişmektedir. Puberte öncesi migren prevalansı yaklaşık %4’dür ve kızlar ile erkeklerde eşit oranlarda görülür(26) (1). Adolesan döneme girmekle birlikte prevalans erkeklerden çok kızlarda hızla yükselir. Prevalans 40 yaşa kadar artar ve sonra düşer. Yapılan çalışmalarda migren prevalansı gelirle ters orantılı bulunmuştur (gelir arttıkça migren prevalansı düşmektedir)(29,30,31,32,33) (5,7,8.9.10). Migren, Dünya Sağlık Örgütün’e (WHO) göre dünyanın en çok iş gücü kaybı yaratan tıbbi hastalıkları arasındadır (34)(11). Ayrıca migrenin sosyoekonomik etkisi kesindir ve yıllık tıbbi maliyeti oldukça yüksektir.
PATOFİZYOLOJİ
GENETİK:
            Migrenin “genetik” bağlantılı bir bozukluk olduğunu düşündürecek bazı klinik gözlemler vardır. Bu özellikler migrenlilerde genetik çalışmalara yönlendirmiştir. Ancak bugün için kesin pozitif genetik ilişki Familyal hemiplejik migren (FHM) için belirlenmiştir. FHM aura ve hemiparezi ile birlikte olan ve olmayan migren ataklarıyla birlikte seyreden otozomal dominant bir bozukluktur. FHM geni vakaların yaklaşık 1/3’ünde 19p13’e haritalanmıştır (35,36) (14,15). Defekt, beyne-spesifik P/Q Ca+2 kanal a1-subünit geninde (CACNL1A4) 47 eksonla 300 kb yer tutan en az on farklı missens mutasyona oluşabilir(37) (16). Bu gen aynı zamanda serebellar vermal atrofiyle birlikteki epizodik ataksiyle ilişkilidir (35)(14). P-tipi nöronal Ca+2 kanalları 5-HT ve eksitatör nörotransmitter salınımını yönetir. Bu kanalların disfonksiyonu, 5-HT salınımını azaltabilir ve hastalarda migren ataklarına predispozisyon yaratır veya kendi kendini ortadan kaldırma mekanizmasını zayıflatır. Voltaj kapılı P/Q tipi Ca+2 kanalları glutamat salınımını yönetir ve kortikal yayılan depresyonun patogenezine katılıp, migren aurasının başlamasında işe karışabilir.
 
AURA
            1980’lerin ortasında Wolff, migren aurasının serebral vazokonstüksiyon, başağrısının ise reaktif vazodilatasyonla olduğu teorisini öne sürmüştür (38)(17). Bu, ağrının zonklayıcı niteliğini, vazodiladatörlerle artışını ve ergot verildiğinde geçmesini açıklıyordu. Ancak son kanıtlar bu teoriyi desteklememektedir. Günümüzde migren aurasının oluşan iskemiye değil nöronal disfonksiyona bağlı olduğu düşünülmektedir. Başağrısı genelde kortikal kan akımının (CBF) hala azaldığı dönemde başlar (39,40,41)(18,19,20), yani başağrısı basitce refleks vazodilatasyona bağlı değildir (42)(21).
            Lashley, kendi migren atağının aurasında spektrumunun büyümesinin güçlenmesinin, korteksi 2-3 mm/dk hızla geçen olaya karşılık geldiğini hesaplamıştır (43)(22). Leâo bir kemirgenin serebral korteksinde 2-3 mm/dk hızla hareket eden, elektrik aktivitesinde yayılan azalma oluşturduğunu göstermiştir (Leâo’nun kortikal yayılan depresyonu “CSD”)(44)(23). CSD kortikal istirahat potansiyelinde kayma , potasyum, nitrik oksit (NO), glutamatta geçici artışlar, kortikal kan akımında geçici artış ve bunu takiben devamlı akım düşüşü ile karakterizedir. Migren aurası başlangıçta bir hiperemi fazı ve bunu takiben korteksin karşısına geçen azalmış CBF ile birliktedir (yayılan oligemi)(45)(24). Olesen(46)(25) ve Lauritzen (47)(26) 133Xe single foton emisyon tomogrofisi  (SPECT) kullanarak, beynin posterior bölgelerinde %17-35 CBF azalması bulmuşlar ve bu azalmanın kortekste anterior yönde dakikada 2-3 mm hızla yayıldığını hesaplamışlardır. Yayılmanın özgün vasküler alanları geçtiğini ancak bunun segmental vazokonstrüksiyona bağlı olmadığını söylemişlerdir (46)(25). Azalmış CBF 30 dakika-6 saat arasında devam etmiş ve sonra yavaşca bazal değerine dönmüş, hatta artmıştır. Fokal hipereminin, hipoperfüzyonun öncülü olduğunu, yayılan oligeminin ilerleme hızlarının, ilişkili oldukları düşünülen migrenöz skotom ve CSD’deki ile benzer olduklarını belirtmişlerdir(47,48,49,50) (26,27,28,29).
            CSD’nin migren aurasına neden olduğu hipotezi SPECT(49,51)(28,30), PET(52,53)(32,33) ve MRI(40,41)(19,20) gibi görüntüleme yöntemlerinin kullanıldığı çalışmalarda desteklenmiştir(39)(18). Spontan migren görsel aurası olan vakalar fonksiyonel MRI yöntemi ile çalışılmış(40)(19). Perfüzyon ağırlıklı görüntülemelerde CBF, serebral kan hacmi ve ortalama geçiş süresi normal ve simetrik bulunmuş. Görsel auralar sırasında, CBF %15-53 arasında, serebral kan hacmi %6-33 arasında azalmış, ortalama geçiş süresi %10-54 artmış (etkilenen görme yarı alanının karşısındaki oksipital korteks gri maddesinde), zamanla perfüzyon defektinin öne kaydığı görülmüş. Difüzyon anormalliklerinin olmaması, aura sırasında iskemi oluşmadığını düşündürmüş (55)(37).
            Cao ve Arkadaşları migrenlilerde başağrısını tetiklemek için görsel uyarıları kullandılar. Kan oksijenasyon düzeyine bağımlı çalışan fonksiyonel MRI-BOLD (venöz kandaki deoksihemoglobinin nispi yoğunluğunu yansıtır) kullanarak, artmış( hiperemi/fazlasıyla hiperoksijene kanı yansıtan) ve sonra azalmış (muhtemelen nöronal metabolik-akım eşleşmesini yansıtır) BOLD sinyal dalgasının , dakikada 3-6 mm hızla çevre oksipital korteks içine yayıldığını buldular(54)(36). Hadjikhani ve arkadaşları (42)(21) devam eden görsel aura sırasında visüel korteksin cevabını test etmek için görsel uyarı kullandılar. BOLD sinyalinde ekstrastriat vizüel kortekste (V3A alanı) fokal bir artışın başladığını ve yavaşca (3,5±1,1 mm/dk), görsel aura kavramı ile uyumlu şekilde oksipital korteksin üzerinde yayıldığını saptadılar.  V3A süperior oksipital kortekste üst görme alanının retinotopik örneğini içerir ve nispeten harekete seçici ve kontrasta duyarlıdır. Sonra BOLD sinyalinin, aynı vizüel auranın gelişmesini takiben visüel aktivasyona BOLD cevabı gibi azaldığını saptadılar. Bu çalışma migren aurasını CSD’nin oluşturduğunu düşündürmüştür. Ayrıca hipoperfüzyona giden net bir hiperemik fazı göstermiştir.
            Serebral korteksin manyetik aktivitesindeki değişiklikleri ölçen manyetoensefalografi migrenlilerde CSD ile uyumlu değişiklikleri göstermiştir ve bunlar tavşanlarda görülen CSD değişiklikleri ile uyumlu bulunmuştur, sağlıklı kontrol  olgularında ise değişiklik saptanmamıştır (56)(38). Bir çalışmada oksipital korteksin eksitabilite eşiklerini değerlendirmek için artan yoğunlukta manyetik alan oluşturan transkranial manyetik alan kullanılmıştır. Aurora ve arkadaşları (57,58)(39,46) Young ve arkadaşları (59)(41) migrenlilerde fosfenlerin kontrollerden daha düşük eşiklerde oluştuğunu ve daha düşük eşiği olanlarda görsel uyarı ile başağrılarını tetiklemenin daha kolay olduğunu  buldular (Afra ve arkadaşları(60)(42) bunu desteklemedi). Artmış SSS eksitabilitesi için diğer kanıtlar, görsel ve beyin sapı uyarılmış potansiyel çalışmalarından gelmektedir(61) (43). Auralı migren, muhtemelen kortikal disinhibisyona bağlı bir nöronal hipereksitabilite durumu ile birlikte olabilir.
 
BAŞAĞRISI
Başağrısı, muhtemelen meninks ve kan damarlarındaki nosiseptörlerin aktivasyonu ile birlikte santral ağrı modülasyonundaki değişikliğin combinasyonundan oluşur. Trigeminal ganglion ve üst servikal dorsal köklerden çıkan, çoğunlukla myelinsiz  pleksus lifleri, büyük serebral damarları, pial damarları, büyük venöz sinüsleri ve duramateri çevreler(62,63) (44,45). Başağrısı ve birlikte bulunan nörovasküler değişiklikler trigeminal sistemle beslenir. Kranial parasempatiklere refleks bağlantılar, trigemino-otonomik refleksi oluşturur. Aktivasyonla vazoaktif intestinal polipeptit (VİP) salınır ve vazodilatasyon oluşur.
            Trigeminal duysal nöronları P maddesi (SP), calcitonin gene-related peptide (CGRP) ve nörokinin A içerir (58)(46). Trigeminal ganglion uyarısı, duysal C-lifi terminallerinden (47) SP ve CGRP salınımı ve nörojenik inflamasyonla (NI) sonuçlanır (65)(48). Salınan nöropeptidler kan damar duvarı ile etkileşir; dilatasyon, plazma protein ekstravazasyonu (PPE) ve trombosit aktivasyonu (66)(49) oluşturur. Steril yangısal işlem (NI), kan damar pulsasyonu(67) (50) gibi önceden zararsız olan uyarılara cevap veren sinir liflerini sensitize eder ve kısmen migren ağrısına neden olur(68)(51). Ayrıca santral aktivasyon ve sensitizasyon oluşabilir. Kanla meningeal iritasyondan sonra, trigeminal nükleus caudalis’te (69)(52) C-fos ekspresyonu oluşur (nöronal aktivasyon markerı) ve süperior sagital sinüsün uyarılmasından sonra fos, trigeminal nükleus caudalis ve C1 ve C2 düzeylerinde dorsal boynuzda ekspresse edilir(70,71) (53,54). Buna karşılık, süperior sagital sinüs uyarısı CGRP salgısını sağlar ama SP salgılanmaz (72,73)(55,56). Migren sırasında eksternal juguler ven kanında CGRP artar ama SP artmaz, bu nedenle migrenle ilişkilidir(74)(57). Sumatriptanla tedavi migren atağında ve deney hayvanlarında trigeminal ganglion uyarısı sırasında CGRP düzeylerini düşürmüştür(75,76)(58,59).
            Duraya uygulanan inflamasyon yapıcı maddeler ile ikinci sıra trigeminovasküler nöronlarda sensitizasyonun indüklendiği görülmüştür (spontan aktivite düzeyi ve mekanik ve termal cilt uyarısına cevapta artış)(67)(50). IS ile aynı zamanda erken verilen triptanların santral sensitizasyonu (CS) engellediği; dural ve fasial algılama alanlarını genişletmediği, spontan aktiviteyi arttırmadığı, intrakranial ve ekstrakranial mekanosensitiviteyi arttırmadığı ve termal uyarıya duyarlılığın bazal düzeyde kaldığı görülmüştür. IS verildikten 2-4 saat sonra uygulanan geç triptanla, CS işlemi geri dönmemiştir. Buna karşılık geç girişim, genişlemiş dural algılama alanlarını küçültmüş ve intrakranial mekanosensitivite bazal düzeye düşmüştür. Bu da, CS’nin başağrısının devamında anahtar rolü oynadığını ve triptan tedavisinin CS’den önce verildiğinde ağrıyı kaldırdığını göstermektedir(77) (60).
            Hastalar genellikle trigeminal nöronların (78)(61) duyarlılığına bağlı olarak migren atakları sırasında kutanöz allodini (CA) geliştirirler. Triptanlar hastalarda CA’yı ve hayvanlarda CS’i engelleyebilir ama geri döndürmez (78)(61) ve CA’nın bulunup- bulunmamasına bakılarak triptanların migren atağında etkisi olup olmayacağı söylenebilir (77)(60). Buna göre,  kutanöz allodini olmayan ataklarda triptanlar, başağrısını tamamen geçirir ve allodini gelişimini bloke ederler ancak, kutanöz allodini gelişen atakların %90’nda başağrısını ya biraz geçirir ya da hiç geçiremezler. Yinede geç triptan terapisi hem periferal sensitizasyonu (hasta öne eğilince ağrının kötüleşmesi) hem de ağrının zonklayıcı niteliğini, ağrının tam olarak ortadan kaldırılamadığı ve allodininin baskılanamadığı atakların %90’ında(60). Erken uygulama CA ve CS’i engelleyerek daha etkili olabilir. ortadan kaldırmıştır (77)
            Aurasız spontan migren ataklarında beyinsapı aktivasyonu olduğu düşünülmektedir. PET’le sadece sağ yanlı migren ağrısı olanlarda, bölgesel beyin kan akımının (rCBF) singulat, işitsel ve görsel “association” kortekslerinde bilateral olarak arttığı ve solda sadece inferior anterokaudal singulat kortekste rCBF arttığı gözlenmiş. rCBFsol beyinsapında aquaduktun önünde, kortikospinal traktusun ardında armış. Sumatriptan başağrısını ve ilişkili semptompları kaldırmış ve rCBF’nin serebral artışını (beyin sapındakini değil) geri döndürmüş. Başağrısı geçtiği halde beyinsapındaki rCBF artışının inat etmesi aktivasyonun periaquaduktal gri ve lokus seruleustaki endojen antinosiseptif sistemin artmış aktivitesinden farklı faktörlere veya buna ek faktörlere bağlı olduğunu düşündürür. Beyinsapının aktivasyonu, migrenin kendisinden kaynaklanabilir (79)(62).
            Migren aurası ile başağrısı arasında bir bağlantı yayınlanmıştır. CSD trigeminovasküler aferentleri aktive eder ve başağrısına yol açabilen kortikal meningeal ve beyinsapı olaylarını uyandırır (80)(63). CSD orta meningeal arterde trigeminal ve parasempatik aktivasyona bağımlı olarak kan akımında uzun süreli bir selektif artış sağlar ve duramaterde kısmen nörokinin-1-reseptör mekanizması ile yönlendirilen PPE (plazma protein ekstravazasyonu) artışı sağlar. İNOS ve inflamatuar sitokinlerin artışı, muhtemelen nörokinin-1 mekanizmasından daha önemlidir. Bu nöral mekanizma ekstra serebral sefalik kan akımı ve nörojenik inflamasyonu, kortikal nöroelektrik bir olayla eşleştirmektedir(80)(63). Ancak bu aura ile ipsilateral başağrısı fenomenini açıklamaz.
 
5-HT RESEPTÖRLERİ VE MİGREN
5-HT reseptörleri en az üç farklı molekül yapı tipinden oluşmuşlardır, bunlar; guanin nükleotid G proteinle eşleşmiş reseptörler, ligand-kapılı iyon kanalları ve transporterlar’dır. Yedi tane 5-HT reseptör sınıfı vardır;5-HT1-........5-HT7(81)(64). İnsanlarda beş 5-HT1reseptör  attipi  vardır. 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT1E ve         5-HT1F (82)(65). 5-HT1B reseptörü intrakranial kan damarları ve SSS nöronlarında yerleşmiştir. 5-HT1D reseptörü SSS nöronları ve trigeminal sinir uçlarında bulunur. 5-HT1F reseptörleri trigeminal sinir uçlarında bulunur(83,84)(66,67). Ergo ve triptanlar 5-HT1B, 5-HT1D ve kısmen 5-HT1F(48), muhtemelen “prejunctional” trigeminal 5-HT1D ve 5-HT1F heteroreseptörleri aktive edip, nöropeptid salınımını bloke ederek engeller. Nörojenik PPE ayrıca NSAİD (85)(68), GABA agonistleri (valproat) (86,87)(69,70), nörosteroidler (88)(71), SP antagonistleri (89)(72) ve endotelin antagonisti bosentan (90)(73) ile bloke edilebilir. Ayrıca 5-HT1D ve/veya 5-HT1B reseptörleri ile ikinci sıra trigeminal nöronların aktivitesini azaltırlar. Dihidroergotamin ve santral olarak penetran triptanlar kan-beyin bariyerini geçer ve beyinsapı ve spinal korddaki ağrı iletimi ve modülasyonu ile ilgili nükleusları işaretlerler(91)(74). Kaudal trigeminal nükleus sagital sinüsün uyarılması ile aktive olur ve bu aktivite talamusa iletilir. Ergo ve triptanlar bu aktivasyonu baskılarlar. reseptörlerine bağlanır. Bunlar ekstraserebral intrakranial damarlarda vazokonstrüksiyona, periferal trigeminal nöronlarda inhibisyona ve trigeminal nükleusta transmisyonun blokasyonuna neden olur. Triptanlar insan koroner arterlerini minimal derecede daraltırlar. Triptanlar ve ergolar nörojenik PPE'i(plazma protein ekstravazasyonu) (65)
 
KLİNİK ÖZELLİKLER
MİGREN ATAĞININ TANIMLANMASI
             Migren atağı uyarı, aura, başağrısı ve rezolüsyon fazlarından oluşur. Uyarı semptomları migrenlilerin %20-60’ında başağrısı başlamadan saatler-günler önce oluşur. Bunlar psikolojik, nörolojik, yapısal veya anatomik özelliklerdir. Depresyon, kognitif disfonksiyon ve şiddetli yiyecek arzusu atakları görülebilir (92)(75). Elektronik bir günlük kullanarak uyarı semptomları bildiren migrenliler gelecek başağrısını %72 doğrulukla tahmin ettmişlerdir. En sık görülen uyarı semptomları yorgun/bezgin hissetme (uyarı özellikli atakların %72’sinde bulunur), yoğunlaşmada güçlük(%51) ve ense sertliğidir(50). Fonksiyonları kötü olanlar başağrısını daha doğru tahmin etmişlerdir (93)(76).
 
 
AURA
Migren aurası ataktan önce veya sırasında görülen fokal nörolojik semptomlardır. Genelde 5-20 dk’da gelişir, 60 dk’dan az sürer; görsel, duysal veya motor olabilir ve konuşma veya beyinsapı bozukluklarını içerebilir(2). Zamanın %80’ninde başağrısı auranın bitiminden sonraki 60 dk’da ortaya çıkar(94,95). Hastalarda birden fazla tipte aura olabilir; duysal aurası olan çoğu hastada görsel aurada olabilir(96)(79). (77,78)
            Auraların karmaşıklığı değişkendir. Basit görsel bozukluklar arasında skotom, basit ışık çakmaları (fosfenler), benekler, geometrik formlar, görme alanında dalgalanmalar yer alır. Daha komplike auralar arasında zigzaglı-kırık çizgiler veya fortification spektrumu bulunur ve migren için en karakteristik görsel auradır. Görme bozukluğu ve halüsinasyonlar arasında metamorfobsi, mikropsi, makropsi, “zum”lu görme veya mozaik görmedir. İkinci sıklıkta aura olarak paresteziler görülür, uyuşukluk genellikle elde başlar ve sonra kola oradan yüze, dudağa ve dile geçer(26,97,98,99,100)(1,2,80,81,82). Güçsüzlük hastaların %18’inde oluşabilir ve sıklıkla duysal semptomlarla birliktedir(95) (77), gerçek güçsüzlük nadirdir ve her zaman unilateraldir (99)(81). Apraksi, afazi ve agnozi ile deja vu/ jamais vu, ayrıntılı rüyalar, kabuslar, trans hali veya delirium gibi bilinç değişiklikleri oluşabilir(92)(75). Aura, cluster başağrıları dahil diğer başağrıları ile birlikte de görülebilir(104) (86).
 
BAŞAĞRISI FAZI
            Bir migrenli ortalama ayda bir-iki başağrısı yaşar (29)(5). Tipik migren ağrısı unilateral, zonklayıcı ( vakaların %85’inde) (101)(83), orta-ciddi şiddettedir ve fiziksel aktiviteyle artar (97)(2). Başlangıç genelde yavaştır. Ağrı bilateral başlayabilir (vakaların %40’ında) veya bir yanda başlayıp jeneralize hale gelebilir (102)(84). Ağrı pik yapar ve azalır. Yetişkinlerde 4-72 saat, çocuklarda 2-48 saat sürer(97)(2).
            Anoreksi sıktır. Hastaların %90’ında bulantı olur, 1/3’ünde kusma görülür(103)(85). Fotofobi, fonofobi ve osmofobi gibi duysal hipersensitivite hastanın karanlık, sessiz bir oda aramasına yol açar (97,103)(80,85). Görme bulkanıklığı, burunda tıkanıklık, anoreksi, açlık, tenesmus, diyare, karın krampları, poliüri, yüzde solgunluk, sıcak veya soğuk duygusu ve terleme oluşabilir. Depresyon, yorgunluk, anksiyete, sinirlilik, irritabilite ve konsantrasyon zayıflığı sıktır. Bulantı ve kusma gibi migren semptomları küme başağrısı ve hemicrania continua ilede görülebilir(104)(86). Başağrısından sonra hasta yorgun, irritabl, dikkatsiz hissedebilir, konsantrasyonu azalabilir, saçlıderi hassasiyeti veya duygulanım değişiklikleri görülebilir. Bazıları alışılmadık şekilde atak sonrası yenilenmiş veya öforik hissederken, diğerleri depresyon ve hastalık hissi yaşarlar.
 
TEDAVİ
            Tedavi tanının konması ile başlar(97)(80), hastaya durumu açıklanır ve hastanın tanısı, semptomları ve bulunan başka hastalığı varsa ona göre tedavi planı yapılır (105)(87). Migren birçok hastalığa eşlik edebilir veya birçok hastalığın görülme sıklığını artırabilir. Migrenlilerde beklenenden daha yüksek prevalansa sahip olan durumlar inme, epilepsi, esansiyel tremor, mitral valv prolapsusu, Raynaud sendromu, irritabl barsak sendromu ve depresyon, mani, anksiyete ve panik bozukluk dahil affektif bozukluklardır.
            Başağrısı kayıtları ile ağrının süresi ve ciddiyeti ve tedaviye cevabı belirlenir. Önleme için kullanılan davranışsal ve fiziksel girişimler; gevşeme eğitimi,  gevşeme eğitimi ile kombine termal biofeedback, EMG biofeedback ve kognitif davranış tedavileridir(106)(88). Monoterapi gibi etkindirler ama farmakolojik tedavi ile birlikte çok daha etkindirler(26)(1).
            Farmakoterapi akut vaya profilaktik olabilir(26)(1), sık-ciddi başağrısı olanlarda ikiside gerekir. Akut tedavi ile başağrısını geri döndürmek veya ilerlemesini durdurmak amaçlanır. Profilaktik tedavi atak sıklığını ve ciddiyetini azaltmaya yöneliktir. Akut tedavi çoğu atak için uygundur ve haftada en fazla 2-3 günle sınırlandırılmalıdır.
           
AKUT MİGREN AĞRISININ FARMAKOTERAPİSİ
            İlaçlar spesifik (ergo, selektif 5-HT1 agonistleri[triptan]) veya non-spesifik (analjezik, antiemetik, anksiyolitik, NSAİD, steroid, major tranklizan ve opioidler) olabilir. Non-spesifik ilaçlar ağrıyı kontrol etmede ve migren veya diğer ağrı bozukluklarıyla birlikte bulunan semptomları kontrol etmede kullanılırken, spesifik ilaçlar migren atağında etkindir ama başağrısı olmayan ağrı bozukluklarında işe yaramazlar.
            Tedavi seçimi atağın ciddiyeti ve frekansına, birlikte bulunan semptomlara, diğer bozuklukların varlığına, ilk tedaviye cevap, aşırı ilaç kullanım potansiyeli, ilacın etkinliği, güvenilirliği ve olası yanetkileregöre yapılır. Oral olmayan uygulama yolları ve antiemetik, ciddi bulantı veya kusma varsa kullanılır(107,108)(97,98). Hızlı ağrı giderme için subkutan enjeksiyonlar gerekebilir. Başağrıları ciddiyete ve malüliyete göre düzenlenebilir.
 
KÜME BAŞAĞRISI
            Küme başağrısı primer veya benign disfonksiyonel başağrılarının en ağrılı olanıdır. Bu ciddi, kısa süreli, unilateral başağrısı için “küme başağrısı” terimi genel olarak kabul edilmiştir ama Avrupada hala “migrenöz nöralji” denmektedir(1). Eski terimler arasında “kızıl migren”, “eritroprozopalji”, “siliyer nöralji”, “vidian nöralji”, “sluder ve sfenopalatin nöralji” , “histaminik sefalalji” ve “eritromelaljisi” yer almaktadır.
            Tanımı ilk kimin yaptığı bilinmemektedir(2,3). 17. yy’da Hollandalı bir doktor olan Nicolas Talp ilk vakayı tanımlamıştır. 1981’de Sjaastad(4) şu yorumu yapmıştır; “Horton’un tanımlaması şu andakinden çok daha kesin bir tanımlamadır ve sendroma öyle bir ilgi çekmiştir ki kendine saygısı olan her nöroloğun tanı spektrumunda yerini almıştır”.
            1939’da Horton ve arkadaşları 25 hastayı taramışlar ve bu yeni başağrısı sendromunun histaminle(antihistaminikle?) tedavisindeki deneyimlerini bildirmişler(5) ve sonraki makalelerinde de bulgularını ayrıntılı olarak anlatmışlardır(6,7). Başağrısının histaminle ilişkisi; Horton’un histamin enjeksiyonu ile ciddi unilateral, kısa süreli ve otonomik bulguları olan bir başağrısının provake edilebileceğini göstermesi ile ortaya çıkmıştır. Bu, spontan ataklara predispoze kişilerde oluşur. Bu durum histaminik sefalalji veya Horton başağrısı olarak bilinmektedir.
            1956’da Sir Charles Symonds bu bozukluğu “özel bir başağrısı tipi” olarak tanımlamıştır. Kunkle ve arkadaşları başağrısı ataklarının küme şeklinde olma eğilimine dikkat çekmişler ve bu sendromun major klinik özelliği olan periodikliğin altını çizmek için “küme paterni” terimini kullanmışlardır (9).
 
EPİDEMİYOLOJİ
            Küme başağrısı migrenden daha seyrek görülmektedir ancak prevalansı ve insidansı hala tartışmalıdır. Kudrow, İsveç  popülasyonundaki verilerde prevalansı erkekler için 400/100.000, kadınlar için 80/100.000 bulmuştur (11). San Marino Cumhuriyetinin tüm popülasyonunu içeren bir çalışmada prevalans 69/100.000 bulunmuştur (12). Rochester-Minnesota’da yapılan popülasyona dayanan bir çalışmada, küme başağrısının yaşa uyumlu insidansı erkekler için 100.000 kişi/yıl için 15.6, kadınlar içinse 100.000 kişi/yıl için 4.0 bulunmuştur (13).
            Migrenden farklı olarak küme başağrısı, ağırlıklı olarak erkek hastalığıdır. Cinsiyet oranı erkek/kadın = 5.0/1.0 ile 6.7/1.0 arasında bulunmuştur (11,14,15). Son çalışmalarda erkek baskınlığı azalmıştır. Manzoni’de erkek/kadın oranı 3.5/1 bulunmuştur (16). Başlangıç yılına dayanan erkek/kadın oranı 1960’larda 2.1/1’e yükselmiştir (17). Bunun nedeni gerçekten kadınlardaki insidansın yükselmesimidir yoksa kadınlardaki bozukluk daha iyi tanınmaktamıdır bilinmemektedir. Kadınların değişen rolü, iş hayatında değişen konumları, yüksek eğitim almaları ve sigara içme gibi yaşam şekli değişikllikleri ile ilişkili olabilir. Henüz farkın nedenleri açık değildir.
 
PATOFİZYOLOJİ
            Küme başağrısının etyoloji ve patofizyolojisinin tam açıklanması gerekmektedir. Değerli bir hipotezde sendromun üç major yönü açıklanmalıdır. Bunlar; ağrının trigeminal dağılımı, ipsilateral otonomik eşlikçiler ve atakların epizodik paternidir. Sendromun klinik özelliklerine göre üç yorumda bulunulabilir. İlk olarak, değişmez şekilde gözde veya çevresinde veya alında yerleşen maksimum ağrı ile karakterize trigeminal yayılım söz konusudur. İkinci olarak ipsilateral otonomik özellikler sempatik disfonksiyonu (pitoz, miyoz, alında ve yüzde terleme) ve ipsilateral parasempatik aktivasyonu (rinore, lakrimasyon, nazal konjesyon) yansıtır (18). Yeterince kanıt trigeminal, parasempatik ve sempatik liflerin birbirine yaklaştığı kavernöz sinüsü tutulum bölgesi olarak işaret etmektedir (19). Kavernöz sinüste inflamatuar veya vaskülitik olayların birlikteliği öne sürülmüştür (20). Son olarak atakların epizodik ve genellikle aynı saatlerde oluşması bir pacemaker’ın bu sendromun patogenezinde bütünleyici rol oynadığını işaret etmektedir.
            Küme başağrısı için yıllarca yanlış olarak “vasküler başağrısı” denmiştir. Gerçekten atak sırasında vazomotor değişikler olabilir ama Goadsby “nörovasküler başağrısı”nın daha uygun bir tanımlama olacağını belirtmiştir (18). 1970’de Ekbom kateter anjiyografisi sırasında internal karotis arterde kan akım değişiklikleri saptamıştır ( spontan küme başağrısı atağı olan bir erkekte)(21). Waldenlind ve arkadaşları (22) spontan küme başağrısı atağı sırasında MR anjiografisi yaptılar ve ağrı ile ipsilateral olarak oftalmik arterde belirgin dilatasyon saptadılar. Son zamanlarda PET çalışmaları internal karotis arterlerin kavernöz kısmında (ağrılı tarafta daha belirgin) kan akımının arttığını göstermiştir (23). Küme başağrıları ataklarındaki kan akımı değişiklikleri trigeminal aktivasyonu epifenomenini gösterir ve hastalığı oluşturan işlemin bir parçası değildir (18).
            Hastalığın kardinal özelliği sirkadian ve sirkanuan ritmidir. Bu özellik, siklik mekanizmada bir defekt olduğu düşündürmektedir. Kudrow, küme periyodunda erkeklerde, plazma testesteronunun yoğunluğunda azalma olduğunu gösteren ilk kişidir(24). Daha sonra kortizon, LH, GH, ve PRL  sirkadian ritimlerininde bozuk olduğu gözlemlenmiştir(25). İnsanda sirkadian fonksiyonun en duyarlı markeri olan melatonin hipofizde üretilir. Melatoninin ritmik salınımı, hipotalamik gri madde bölgesindeki suprakiazmatik nükleusun kontrolündedir (26). Retina ile hipotalamus arasındaki ilişkiler bu sirkadian ritm için fotik ipuçları oluşturur (27). Melatonin düzeyleri normalde gündüz düşüktür, karanlıkta ve uykuda yükselir. Melatonin sekresyonunun karakteristik noktürnal piki, küme dönemlerinde azalır (28). Küme periyodlarında görülen bu nöroendokrin değişikliklere dayanarak, hipotalamik gri madde bölgesinin anahtar rolü oynadığı düşünülmektedir.
            Hipotalamusun küme başağrısındaki rolü için en iyi kanıtlar PET çalışmaları ile sağlanmıştır(29). May ve arkadaşları küme başağrısı atakları sırasında ipsilateral ventral hipotalamik gri maddede anlamlı aktivasyonu göstermişlerdir. Bu aktivasyon paterni migren atakları veya deneysel olarak indüklenmiş oftalmik ağrı ile görülmemiştir ( kontrol vakalarında alın bölgesine kapsain enjeksiyonu ile ağrı tetiklenmiştir)(23). Ayrıca remisyon dönemindeki aynı küme başağrılı hastaya nitrogliserin verildiğinde hipotalamik bölgede PET aktivasyonu saptanamamıştır. Bu nedenle hipotalamik aktivasyon birinci ayrım nosiseptif ağrıya bir cevap değildir veya nitrogliserinin verilmesine non-spesifik kan akımı cevabı değildir. Bu çalışmalar en azından uygun dönemlerde, lezyonun ipsilateral hipotalamik gri madde bölgesinde olduğuna güveni arttırmıştır. Küme başağrısını yöneten esas olay bu diensefalik pacemaker’dan çıkmaktadır(18).
 
 GENETİK
Migrenin tersine son zamanlara dek küme başağrısının kalıtsal olmadığı düşünülmekteydi. 1947 ile 1985 arasıda toplam 12 çalışmada hastaların %7’sinde aile öyküsü bulunmuştur (30). Monozigotik ikizlerde %100 uyumu gösteren çalışmalar genetik veya kalıtsal eğilimin kanıtlarını sağlamıştır(31,32,33). Russell ve arkadaşları (34,35) birinci derece akrabalarda küme başağrısı riskinin 14 kat arttığını gösterdiler. Bulguları küme başağrısının otozomal dominant bir kalıtım paterni olabileceğini göstermektedir (35).
 
KLİNİK ÖZELLİKLER
            Küme başağrısı gruplar veya kümeler halinde oluştuğu ve semptomsuz aralara sahip olduğu için böyle isimlendirilmiştir. Ortalama başlama yaşı 25-30’dur (36) ve migrenden 10 yıl daha geçtir. Küme başağrısı hem genç hem de yaşlılarda görülebilir (37,38).  
            En sık görülen form olan epizodik küme başağrısında remisyon dönemine dek, hafatalar veya aylarca hergün ağrı atağı görülebilir. Remisyon dönemi aylar hatta yıllar sürebilir (37). Sıklıkla remisyonu başka ataklar takip eder ve her küme başağrısı kişinin son atağı olabilir. Sık görülen bir patern, özellikle küme başağrısının ilk yıllarında alevlenmenin sezonluk olmasıdır (her ilkbahar veya sonbaharda)(39).  Kudrow, küme başağrısı periodunun en sık günışığında başladığını göstermiştir. Yaz ve kış gündönümlerinden sonraki iki haftada küme periodunun başlaması daha sık görülürken, günışığından yararlanma zamanının başlangıcı ve bitimindeki iki haftada daha az görülür (40,41). Ortalama küme periodu 6-12 hafta, remisyon dönemi ise 12 ay sürer(39). Bazı kronik vakalarda ataklar 1 yıl veya daha uzun sürebilirken, remisyon dönemi ise iki haftadan uzun sürmez (42). Bu kronik form spontan olarak gelişebilir veya epizodik küme başağrılarında sonra oluşabilir. Hasta ister epizodik ister kronik fazda olsun, ağrı atakları herkes için aynıdır. Küme başağrısı atağı ortalama 45-90 dakika sürer ve günde 1-3 kez tekrar eder (seyrek olarak 24 saatte 6-7 kez). Ağrı kesinlikle unilateraldir ve periodlar arasında her zaman başın aynı tarafındadır. Nadiren sonraki periodda karşı yanda oluşur ve daha az olarak aynı periodda karşı tarafa geçebilir. Ağrı tipik olarak retroorbital ve temporal bölgede maksimumdur. Ağrı alna, yanağa, çeneye, şakağa yayılabilir. Ekbom etkilenmiş retroorbital bölgeden yayılım paternine dayanan üst ve alt sendromu tanımlamıştır (36). Alt sendromda ağrı yanak veya çenede maksimal olabilir ve boynun ipsilateral yanına yayılabilir. Üst sendromda ağrı, alın, şakak ve/veya parietal bölgeye doğru yayılır. Ağrı çok yoğundur ve tipik olarak “sıkıcı, yırtıcı, göz dışarı fırlayacakmış gibi” diye tanımlanır (43).
            Başalangıç tipik olarak anidir ve ağrıyacak olan alanda kısa bir basınç veya rahatsızlık hissi öncülük eder. Seyrek olarak trigeminal alan dışı ağrı görülebilir (44). Ağrı hızla yoğunlaşır, 5-10 dakikada pik yapar ve 45-90 dakikada maksimal yoğunlukta kalır. Atak sonrası ağrı geçer ama hasta yorgundur.
            Migrenin aksine ağrı sırasına hasta yerinde duramaz. Çoğu yatmaz, yürümeyi tercih eder. Hastalar mantıksız hale gelir ve ağrı arttıkça ajitasyon gelişir (43). Başını sert bir yüzeye çarpabilirler (45). Bazı hastalar durduğu yerde koşar ve oturur kalkarlar. Ataklar REM ile tetiklenebilir. Bazı hastalar mümkün olduğunca uyanık kalmaya çalışırlar. Bu yorgunlukla sonuçta REM aktivitesi hızla başlar ve uykuya daldıktan sonraki birkaç dakika içinde atak ortaya çıkar (43). Ağrı ve yetersiz uyku kısır döngüsü depresyon ve intihar düşüncesine yol açabilir.
            Ağrıya eşlik eden otonomik bulgu ve semptomlar, küme başağrısı tanısı için çok yardımcıdır (43). Genel olarak otonomik özellikler kısa süreli, ataksüresince devam eden, pitozis ve/veya miyozisle ortaya çıkan, kısmi Horner sendromuna yol açan özelliklerdir(46). Bunların bazıları kronik paroksismal hemikrania , hemikrania kontinü gibi primer başağrısı bozukluklarında veya karotis arterinin dissekan anevrizmasındaki gibi semptomatik durumlarda da görülebilir. Atakların süresi ve frekansı ile küme başağrısı diğerlerinden ayrılır (43). Küme başağrılı hastaların %3’ünde otonomik bulgu ve semptomlar olmayabilir(47).
            Küme başağrılı pek çok hastada ilk olarak Graham’ın belittiği gibi belli fiziksel ve psikolojik özellikler vardır (48). Pek çok karakteristik yüz özelliği, sigara ve alkol bağımlılığına bağlansa da hepsinden sorumlu değildirler (43).
            Küme periyodu başladı mı, alkol herzaman dakikalar içinde küme başağrısı atağını tetikler. Remisyonda alkol nadiren atağı başlatır. Alkol kullanımı ile atak başlarsa, küme döneminin başladığı anlaşılır. Alkolün provake edici mekanizması bilinmemektedir. Nitrogliserin (49) ve histamin (5) de güçlü tetikleyicilerdir. Kudrow ve Kudrow nitrogliserinin oksijen satürasyonunda hızlı bir düşüşe neden olduğunu ileri sürdüler (41). Potansiyel tetikleyici olarak oksijen desatürasyonunun rolü daha önce Dexter ve Riley (50) ve Kudrow (51) tarafından da belirtilmiştir.
            Küme başağrısı patogenezinde stres, depresyon, allerji, gıdaya duyarlılık, hormonal değişiklikliklerin rolü düşüktür. Graham “psikobiyolojik travmanın” küme başağrısındaki rolünü fark etmiştir (52). Kafa travması küme başağrısı için bir neden olarak tanımlanmıştır (53,54).
            Küme başağrısında nörolojik muayene, ipsilateral parsiyel Horner sendromu dışında normaldir (43). Atak sırasında sıklıkla ipsilateral konjonktival enjeksiyon, yırtılma, rinore ve nazal obstrüksiyon vardır. İpsilateral yüz terlemesi, flushing ve ipsilateral şakak, yanak ve damakta şişme nispeten nadir bulgulardır (43).
 
SEYİR
            Küme başağrısının seyri veya doğal gelişimi hakkında çok az bilgi vardır. Hastaların çoğunda epizodik ve kronik küme başağrısı formları nispeten uzun süren ve genelde yaşam boyu görülen hastalıklardır (43,55,56). Anlamlı sayıda hastada ya tam iyileşme ya da uzamış remisyon fazı oluşur. Zaman içinde kronik fazdakilerin 1/3’ü episodik paterne ilerler (43).
 
SINIFLAMA
Küme başağrısı sınıflaması ve tanı kriterleri konunun sonunda ayrıntılı olarak verilmiştir.      
IHS sınıflama şemasında yoktur ama Mathew epizodik küme başağrısını “mini-nöbet” dediği altgrublara ayırmıştır. Burada ataklar 7 günden kısa sürmektedir (58). Seyrek olarak, küme başağrısı başka bir primer başağrısı bozukluğu ile birlikte olabilir. Küme-migren ve küme-tik sendromları dahil bu varyantlar IHS sınıflama kriterlerinde yoktur (58).
 
TANI KRİTERLERİ 
            Küme başağrısı tanısı öncelikle kliniktir ve atakların öyküsüne, ağrının tanımlanmasına, geçici profile, tetikleyici faktörlere ve eşlik eden otonomik bulgulara dayanır (43). Ağrının hızlı artışı, kısa sürmesi, nokturnal atakların baskınlığı, öykünün önemli detaylarıdır (43). Atak sırasında hastaların tavrı, küme başağrısı için karakteristiktir. Ataklar arası beyin BT, MRI gibi incelemeler normaldir (43). Atak sırasında iki belgelenmiş vakada sifon bölgesinde karotis arteri spazmlıydı veya ipsilateral oftalmik arterin dilatasyonu ile düzensiz bir kompresyon gösteriyordu (21,22).
            Çoğu hastada tanı klinikte konur, ileri tetkik gereksizdir. Semptomatik vakalar nadirdir ancak major intrakranial anormalliği ekarte etmek için kaliteli kontrastlı BT, tercihen MRI yapmak uygundur (43). Genel testlerle ilaç kullanımı için kontrendikasyon olasılığı uzaklaştırılmalıdır (43). Glokomu ekarte etmek için göz tansiyonu ölçülmelidir.
            Nadir olan semptomatik küme başağrıları, yapısal bir lezyonun neden olduğu küme-benzeri ataklardır (59). Örnek olarak çene kemiğine kaynamış molar diş, hipofiz adenomu, parasellar menenjiom, karotis arter anevrizması, vertebral arter anevrizmaları, nazofarengeal ca, arterio-venöz malformasyonlar, matastatik akciğer ca ve üst servikal kordun menenjiomu verilebilir (43,59,60). Semptomatik küme başağrısı için ipuçları şu atipik özelliklerden birini içerebilir; 1) periodikliğin olmaması, 2) ataklar arasında sakinleşmeyen düşük dereceli başağrısı 3) tedaviye yetersiz veya tam olmayan cevap 4) temporal arterde nodüller gibi anormal fiziksel bulgular veya miyoz ve pitoz dışı nörolojik bulguların varlığı (58).
 
AYIRICI TANI
            Küme başağrısı öyküsü oldukça tipiktir ama ayırıcı tanıda alternatif görüşler araştırılmalıdır. Migrende de rekürren ünilateral başağrısı hatta ipsilateral otonomik eşlikçiler görülebilir. Migren pek çok özellikle küme başağrısından ayrılabilir. Migrenden farklı olarak küme başağrısı genelde erkeklerde görülür, ağrı  kesinlikle unilateraldir, migrene göre ağrı daha kısa sürer ( 45-90 dakikaya karşı 4-72 saat), otonomik eşlikçileri vardır, hasta ataklarda yerinde duramaz ve ağrı ataklarında periyodiklik belirgindir ( 43,59,60 ) . Küme başağrısı sıklıkla noktürnaldir, günde pek çok kez olabilir ve migrenin aksine aura, bulantı, kusma, fotofobi veya fonofobi ile tipik bir ilişkisi yoktur. İlk olarak Medina ve Diamond’ un (61) tanımladığı bir migren varyantı vardır. Periyodik bir bozukluk olduğu halde, siklik migren, birlikte otonomik eşlikçiler olmadan ortaya çıkan tipik bir migren atağı ile karakterizedir (61).
            Gerçekten semptomatik küme başağrısı var mı, bilinmemektedir (43). Pek çok bozukluktan bahsedilmelidir. Dev hücreli arterit tipik olarak, devamlı bir başağrısı ile, arada azalıp çoğalarak seyreder. Ek semptomlar çiğneme ile artan ağrı ve geçici monoküler görme kaybı gibi görme bozukluklarıdır. Genelde ateş, hastalık hali, kilo kaybı, polimyaljia romatika gibi sistemik semptomlar bulunur. Trigeminal nöraljide ağrı paroksismal şok gibi, saniyeler süren elektrik boşalımıdır ve tipik olarak  trigeminal sinirin ikinci ve / veya üçüncü dalını unilateral olarak içerir ve birinci dalın tutulumu daha nadirdir. Ağrı çiğneme, temas uyarısı veya esneme gibi hareketlerle tetiklenebilir. Ayırıcı tanıda ayrıca feokromositoma servikosefalik serebral kan damarlarının diseksiyonu ( karotis veya vertebral ), glokom, sinüzit, intrakraniyal anevrizma, arterio-venöz malformasyon, tümör, servikal kord lezyonları (İskemik veya menenjiyoma gibi tümöral ) yeralır. Vakaların büyük kısmında öykü ve muayene küme başağrısı benzeri ağrıda sekonder bir neden olduğunu düşündürür.
            Goadsby ve Lipton (62) bir grup primer başağrısı bozukluklarını “ trigeminal – otonomik sefalji” ( TAC )  olarak karakterize ettiler. TAC larda kısa süren yoğun orbital temporal bölge ağrısı ipsilatteral otonomik özelliklerle birliktedir. Esas olarak kısa sürmesi ve atakların günlük frekansının fazlalığı ile ayırt edilir. Atak süresi ve sıklığı arasında çarpıcı bir ters orantı vardır. Atak sıklığı arttıkça atağın süresi düşer. Küme başağrısı ayrımı tedavi için önem taşır. Paroksismal hemikranialar, hemikrania kontinü indometazine dramatik cevap verir. SUNCT sendromlu hastalar ise indometazin veya tipik olarak küme başağrısı veya nevraljide kullanılan ilaçlardan çok az yarar görür.
 
TEDAVİ
Hastanın eğitimi ve uygun farmakolojik tedavisi gerekir ve tedavi 1) semptomatik ve 2) proflaktiktir.
Hastanın Eğitimi
            Hemen tüm hastalarda küme başağrısındaki yoğun ağrı, aşırı anksiyeteye ve endişeye yol açar ve sonraki atakta öleceğini düşündürür. Ağrı yoğundur ama hayatı tehdit etmez. Eldeki tedavi opsiyonlarına göre gerçekçi beklentilere sahip olunmalıdır. Ataklar sırasında profilaktik tedavi ve ağrının engellenebileceği, atağın tedavi edilebileceği anlatılmalıdır. Ancak küme periyodunun kendisi engellenemez.
Hastalar özellikle küme periyodunda tetikleyicilerden kaçınmalıdır. Alkol, remisyonda değil, küme periyodunda akut atağı indükler, alkolden uzak durması söylenmelidir. Aşırı fiziksel aktivite, öfke nöbetleri ve uçucu maddelere uzun süre maruz kalma tetikleyici olabilir. Ayrıca yüksek irtifa, hava yolculuğu, uyku düzeni bozuklukları tetikleyici olabilir. Başağrısı günlüğü ile tedaviye cevap izlenebilir. İlacın uygulama zamanı ve yan etkileri detaylı incelenmelidir (60).   
 
Akut (Semptomatik) Tedavi
Küme başağrısı akut ataklarının ani başlaması, kısa sürede pik yapması nedeniyle hızlı etkileyen semptomatik tedavi gerekir. Oksijen inhalasyonu, sumatriptan, dihidroergotamin, zolmitriptan ve lokal anestezikler akut küme başağrısı atağını durdurur. Pek çok yazar, duyusal trigeminal sinirin, kök çıkışından kesilmesinden sonra refrakter kronik küme başağrısında iyi sonuçlar aldıklarını belirtmişlerdir.
 
GELECEKTE YAPILABİLECEKLER
            Fonksiyonel nöronal görünteleme yöntemleri iyileştikçe, bu hastalığın altındaki anatomik ve metabolik değişiklikler kesin ve detaylı olarak anlaşılacaktır. Küme başağrısı olanlarda postmortem olarak hipotalamusta ultrastrüktürel araştırmalar yapılmalıdır. Son olarak  tıbbi tedaviye refrakter küme başağrılı hastalarda invaziv cerrahi ve non-invaziv radyocerrahi teknikleri yapıldıktan sonra bu işlemlerin güvenliği ve kalıcılığı uzun vadeli takip çalışmaları ile ortaya konulmalıdır.